Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Agonis reseptor GABAA

Artikel ini bukan mengenai modulator alosterik positif reseptor GABAA.
Agonis reseptor GABAA
Kelas obat-obatan
Gaboksadol (THIP), agonis reseptor GABAA dan hipnotik yang terkenal.
Pengenal kelas
SinonimAgonis GABAA
PenggunaanPengobatan sawan, insomnia, efek halusinogenik
Mekanisme aksiagonisme reseptor GABAA
Target biologisReseptor GABAA
Kelas kimiaAnalog GABAsl dan lainnya
Dalam Wikidata

Agonis reseptor GABAA adalah obat yang bertindak sebagai agonis ortosterik dari reseptor GABAA, reseptor pensinyalan utama dari neurotransmiter penghambat asam aminobutirat gamma (GABA).[1][2][3]

Mekanisme kerja agonis reseptor GABAA tidak seperti modulator alosterik positif GABAA termasuk benzodiazepin, obat Z, barbiturat, neurosteroid, dan alkohol, yang bekerja melalui situs pengatur alosterik untuk mempotensiasi fungsi reseptor GABAA.[4][3] Agonis reseptor GABAA memiliki efek yang berbeda dengan modulator alosterik positif reseptor GABAA.[5][6][7][8]

Contoh agonis reseptor GABAA antara lain adalah GABA itu sendiri, asam γ-amino-β-hidroksibutirat (GABOB), muskimol (ditemukan dalam jamur Amanita muscaria), gaboksadol (THIP), dan progabida.[1][2][3] Agonis reseptor GABAA dengan efikasi tinggi telah ditemukan menghasilkan efek diantaranya sedatif, hipnotik, antikonvulsan, dan halusinogenik.[9][10][11][12] Persyaratan struktural untuk pengikatan dan aktivasi reseptor GABAA telah ditemukan sangat ketat, sehingga relatif sedikit agonis reseptor GABAA dengan efikasi tinggi yang diketahui.[2][13] Saat ini belum diketahui agonis reseptor GABAA yang sepenuhnya selektif, misalnya yang tidak memiliki aktivitas tambahan pada reseptor GABAA-ρ dan/atau GABAB yang terkait erat.[14]

Agonis reseptor GABAA umumnya merupakan analog dan derivatif GABA.[1][2] Muskimol, analog GABA yang terkendali secara konformasi, adalah salah satu agonis reseptor GABAA pertama yang diidentifikasi.[15]

GABA

Artikel utama: Asam aminobutirat gamma
Struktur kimia asam aminobutirat gamma (GABA).

Asam aminobutirat gamma (GABA) adalah neurotransmiter penghambat utama dalam sistem saraf pusat.[6][16][17] Ia terdapat pada sekitar 25 hingga 50% neuron di otak.[17] Neurotransmiter ini bertindak sebagai agonis non-selektif dari ketiga jenis reseptor GABA termasuk reseptor GABAA, GABAB, dan GABAA-rho (GABAC).[6][16] GABA tersedia sebagai suplemen yang dijual bebas dan sering dikonsumsi untuk pengobatan sendiri insomnia dan kecemasan. Namun, GABA sangat rentan terhadap metabolisme, memiliki waktu paruh eliminasi yang sangat singkat, dan tidak dapat menembus sawar darah otak.[18][19] Oleh karena itu, manfaat terapeutik GABA eksogen masih diragukan.[19]

GABOB

Struktur kimia asam γ-amino-β-hidroksibutirat (GABOB).

Asam γ-amino-β-hidroksibutirat (GABOB) adalah analog endogen dekat GABA yang ditemukan di otak manusia.[20] Ia bertindak sebagai agonis reseptor GABAA dan GABAB ganda.[21] Obat ini memiliki efek antikonvulsan dan telah digunakan dalam pengobatan epilepsi di beberapa negara di seluruh dunia.[22][20][23]

Muskimol

Artikel utama: Muskimol
Struktur kimia muskimol yang terdapat pada Amanita muscaria.
Jamur Amanita muscaria yang mengandung muskimol.

Muskimol adalah alkaloid yang ditemukan pada jamur Amanita seperti Amanita muscaria. Ini merupakan turunan GABA yang dibatasi secara konformasi.[10][15][24] Obat ini merupakan agonis penuh reseptor GABAA yang sangat kuat.[10][15] Namun, ia merupakan agonis selektif atau preferensial dari reseptor GABAA yang mengandung subunit δ ekstrasinaptik.[10][25][26] Obat ini juga bertindak sebagai agonis parsial reseptor GABAA-ρ yang poten dan penghambat penyerapan kembali GABA yang lemah.[10][15][27] Muskimol adalah obat penenang dan halusinogen.[10][28][29] Asam ibotenat, alkaloid lain yang ditemukan dalam jamur Amanita, adalah neurotoksin tetapi berfungsi sebagai bakal obat muskimol dan memiliki efek yang serupa.[30][28][27] Muskimol telah menjadi struktur dasar untuk pengembangan banyak modulator sistem GABA sintetis termasuk modulator reseptor GABA dan penghambat penyerapan kembali GABA.[5][31] Senyawa ini telah digunakan secara rekreasional sebagai halusinogen dan semakin banyak digunakan pada dosis rendah untuk klaim manfaat terapeutik, seperti peningkatan kualitas tidur.[10][32][33][34]

Gaboksadol

Artikel utama: Gaboksadol
Struktur kimia gaboksadol (THIP).

Gaboksadol (THIP) adalah turunan sintetis dari muskimol yang bertindak sebagai agonis parsial reseptor GABAA yang poten.[7][8][11] Namun, gaboksadol merupakan agonis supramaksimal selektif atau preferensial dari reseptor GABAA yang mengandung subunit δ ekstrasinaptik.[2][7][9] Obat ini juga merupakan antagonis reseptor GABAA-ρ yang poten.[14] Gaboksadol memiliki selektivitas dan sifat seperti obat yang lebih baik dibandingkan dengan muskimol.[7][15][5][11] Obat ini memiliki efek sedatif, hipnotik, dan pada dosis tinggi menyebabkan halusinogenik. Obat ini dikembangkan untuk pengobatan insomnia dan kondisi lainnya.[8][2][11] Obat ini terbukti efektif dalam pengobatan insomnia, dengan sifat-sifat yang menguntungkan dibandingkan dengan hipnotik lainnya, seperti peningkatan tidur gelombang lambat (tidur nyenyak).[8][2][35] Gaboksadol menyelesaikan uji klinis fase 3 untuk indikasi ini.[36] Namun, penggunaannya dihentikan karena berbagai alasan, terutama indeks terapeutik yang sempit dengan tingkat efek halusinogenik yang tinggi pada dosis superterapeutik.[37][38][39]

Progabida

Artikel utama: Progabida
Struktur kimia progabida.

Progabida adalah turunan GABA yang bertindak sebagai agonis reseptor GABAA dan GABAB ganda.[12][40][41][42] Ia menghasilkan agonis reseptor GABA yang lebih poten yakni asam progabida (SL-75102) sebagai metabolit aktif dan juga merupakan bakal obat dari gabamida dan GABA.[12][41][43][42] Obat ini digunakan sebagai antikonvulsan di Prancis.[44] Penggunaan progabida telah dibatasi oleh efektivitas klinis yang buruk dan insidensi toksisitas hati.[45]

Pikamilon

Artikel utama: Pikamilon
Struktur kimia pikamilon (N-nikotinoil-GABA).

Pikamilon (N-nikotinoil-GABA) adalah analog GABA, khususnya konjugat GABA dan asam nikotinat (niasin), yang digunakan sebagai obat farmasi dan vasodilator di Rusia untuk berbagai indikasi.[46][47] Selain itu, telah muncul dalam suplemen makanan di tempat lain di dunia, diiklankan, digunakan sebagai nootropika (peningkat kognitif).[46][48] Obat ini menembus sawar darah otak serta dihidrolisis menjadi GABA dan asam nikotinat pada hewan, dan oleh karena itu diasumsikan bertindak sebagai bakal obat yang aktif secara sentral dan tahan terhadap metabolisme dari metabolit ini.[46][49] Pikamilon sendiri telah ditemukan tidak aktif pada sejumlah besar target termasuk reseptor GABA, transporter GABA, transaminase GABA, dan saluran kalsium, yang semuanya merupakan target yang diketahui untuk analog GABA lainnya. Obat ini relatif sedikit diteliti.[46]

Lainnya

Agonis reseptor GABAA lainnya antara lain termasuk 4-AHP,[50] dihidromuskimol, asam imidazola-4-asetat (IAA, IMA), isoguvacine, asam isonipekotat, metilglioksal,[51] nefirasetam (DM-9384),[52] 4-PIOL, asam piperidina-4-sulfonat (P4S), kuiskualamina,[53][54][55] tiomuskimol, dan tolgabida (SL-81.0142).[56][6][57] Beberapa senyawa ini seperti isoguvacine, asam isonipekotat, dan P4S, diketahui tidak dapat menembus sawar darah otak.[58][7][59]

Agonis Tidak Langsung

Artikel utama: Penghambat penyerapan kembali GABA dan Penghambat transaminase GABA

Agonis tidak langsung dari reseptor GABAA, serta reseptor GABA lainnya, termasuk penghambat penyerapan kembali GABA seperti antikonvulsan tiagabin dan penghambat transaminase GABA (GABA-T) seperti antikonvulsan vigabatrin.[60][61][62][63] Penghambat penyerapan kembali GABA CI-966, yang telah dipelajari secara klinis sebagai antikonvulsan, menghasilkan efek halusinogenik yang mirip dengan agonis reseptor GABAA seperti muskimol.[41]

Lihat juga

Referensi

  1. ^ a b c Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Liljefors T (2002). "Specific GABA(A) agonists and partial agonists". Chem Rec. 2 (6): 419–430. doi:10.1002/tcr.10040. PMID 12469353.
  2. ^ a b c d e f g Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Liljefors T (2006). "GABAA Agonists and Partial Agonists: THIP (Gaboxadol) as a Non-Opioid Analgesic and a Novel Type of Hypnotic1". GABA(A) agonists and partial agonists: THIP (Gaboxadol) as a non-opioid analgesic and a novel type of hypnotic. Adv Pharmacol. Vol. 54. hlm. 53–71. doi:10.1016/s1054-3589(06)54003-7. ISBN 978-0-12-032957-1. PMID 17175810.
  3. ^ a b c Ghit A, Assal D, Al-Shami AS, Hussein DE (August 2021). "GABAA receptors: structure, function, pharmacology, and related disorders". J Genet Eng Biotechnol. 19 (1) 123. doi:10.1186/s43141-021-00224-0. PMC 8380214. PMID 34417930.
  4. ^ Jembrek MJ, Vlainic J (2015). "GABA Receptors: Pharmacological Potential and Pitfalls". Curr Pharm Des. 21 (34): 4943–4959. doi:10.2174/1381612821666150914121624. PMID 26365137.
  5. ^ a b c Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Liljefors T, Ebert B (October 2004). "GABA(A) agonists and partial agonists: THIP (Gaboxadol) as a non-opioid analgesic and a novel type of hypnotic". Biochem Pharmacol. 68 (8): 1573–1580. doi:10.1016/j.bcp.2004.06.040. PMID 15451401.
  6. ^ a b c d Frølund B, Ebert B, Kristiansen U, Liljefors T, Krogsgaard-Larsen P (August 2002). "GABA(A) receptor ligands and their therapeutic potentials". Curr Top Med Chem. 2 (8): 817–832. doi:10.2174/1568026023393525. PMID 12171573.
  7. ^ a b c d e Wafford KA, Ebert B (February 2006). "Gaboxadol--a new awakening in sleep". Curr Opin Pharmacol. 6 (1): 30–36. doi:10.1016/j.coph.2005.10.004. PMID 16368265.
  8. ^ a b c d Sorbera, L.A.; Castaner, J.; Silvestre, J.S. (2004). "Gaboxadol". Drugs of the Future. 29 (5): 0449. doi:10.1358/dof.2004.029.05.803754. Diakses tanggal 19 June 2025.
  9. ^ a b Brickley SG, Mody I (January 2012). "Extrasynaptic GABA(A) receptors: their function in the CNS and implications for disease". Neuron. 73 (1): 23–34. doi:10.1016/j.neuron.2011.12.012. PMC 3399243. PMID 22243744.
  10. ^ a b c d e f g Rivera-Illanes D, Recabarren-Gajardo G (September 2024). "Classics in Chemical Neuroscience: Muscimol". ACS Chem Neurosci. 15 (18): 3257–3269. doi:10.1021/acschemneuro.4c00304. PMID 39254100.
  11. ^ a b c d Morris H (August 2013). "Gaboxadol". Harper's Magazine. Diakses tanggal 2014-11-20.
  12. ^ a b c Bergmann KJ (1985). "Progabide: a new GABA-mimetic agent in clinical use". Clin Neuropharmacol. 8 (1): 13–26. doi:10.1097/00002826-198503000-00002. PMID 2983890. Progabide, a new synthetic compound defined as the Schiff base of gamma-aminobutyramide and a substituted benzophenone, has been developed. Well absorbed, and relatively free of toxicity, it is both a direct GABA receptor agonist as well as an exogenous source of GABA.
  13. ^ Krogsgaard-Larsen, Povl (2018). "THIP/Gaboxadol, a Unique GABA Agonist". Reference Module in Biomedical Sciences. Elsevier. doi:10.1016/b978-0-12-801238-3.97290-8. ISBN 978-0-12-801238-3. Diakses tanggal 7 October 2025.
  14. ^ a b Johnston GA (2005). "GABA(A) receptor channel pharmacology". Curr Pharm Des. 11 (15): 1867–1885. doi:10.2174/1381612054021024. PMID 15974965.
  15. ^ a b c d e Johnston GA (October 2014). "Muscimol as an ionotropic GABA receptor agonist" (PDF). Neurochem Res. 39 (10): 1942–1947. doi:10.1007/s11064-014-1245-y. PMID 24473816.
  16. ^ a b Zhu W, Huang L, Cheng H, Li N, Zhang B, Dai W, Wu X, Zhang D, Feng W, Li S, Xu H (December 2024). "GABA and its receptors' mechanisms in the treatment of insomnia". Heliyon. 10 (23) e40665. Bibcode:2024Heliy..1040665Z. doi:10.1016/j.heliyon.2024.e40665. PMC 11626785. PMID 39654705.
  17. ^ a b "γ-Aminobutyric Acid (GABA): Biosynthesis, Role, Commercial Production, and Applications". Studies in Natural Products Chemistry. Vol. 57. Elsevier. 2018. hlm. 413–452. doi:10.1016/b978-0-444-64057-4.00013-2. ISBN 978-0-444-64057-4. Diakses tanggal 5 October 2025.
  18. ^ Oketch-Rabah HA, Madden EF, Roe AL, Betz JM (August 2021). "United States Pharmacopeia (USP) Safety Review of Gamma-Aminobutyric Acid (GABA)". Nutrients. 13 (8): 2742. doi:10.3390/nu13082742. PMC 8399837. PMID 34444905.
  19. ^ a b Boonstra E, de Kleijn R, Colzato LS, Alkemade A, Forstmann BU, Nieuwenhuis S (2015). "Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior". Front Psychol. 6: 1520. doi:10.3389/fpsyg.2015.01520. PMC 4594160. PMID 26500584.
  20. ^ a b García-Flores E, Farías R (1997). "gamma-Amino-beta-hydroxybutyric acid as add-on therapy in adult patients with severe focal epilepsy". Stereotact Funct Neurosurg. 69 (1-4 Pt 2): 243–246. doi:10.1159/000099882. PMID 9711762.
  21. ^ Corelli, Federico; Mugnaini, Claudia (2016). "Chemistry of GABAB Receptor Ligands: Focus on Agonists and Antagonists". GABAB Receptor. Cham: Springer International Publishing. hlm. 17–32. doi:10.1007/978-3-319-46044-4_2. ISBN 978-3-319-46042-0. Diakses tanggal 5 October 2025.
  22. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. ISBN 978-3-88763-075-1. Diakses tanggal 5 October 2025.
  23. ^ Grbesa B, Vasiljević P, Vlajin L (1967). "Gamibetal (gama-amino-beta-hidroksibuterna kiselina--GABOB) u lecenju epilepsije" [Gamibetal (gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid--GABOB in the treatment of epilepsy]]. Med Glas (dalam bahasa Serbian). 21 (3): 75–77. PMID 6082678. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
  24. ^ Michelot D, Melendez-Howell LM (February 2003). "Amanita muscaria: chemistry, biology, toxicology, and ethnomycology" (PDF). Mycol Res. 107 (Pt 2): 131–146. doi:10.1017/s0953756203007305. PMID 12747324.
  25. ^ Benkherouf AY, Taina KR, Meera P, Aalto AJ, Li XG, Soini SL, Wallner M, Uusi-Oukari M (April 2019). "Extrasynaptic δ-GABAA receptors are high-affinity muscimol receptors". J Neurochem. 149 (1): 41–53. doi:10.1111/jnc.14646. PMC 6438731. PMID 30565258.
  26. ^ Olsen, Richard W.; Wallner, Martin; Rogawski, Michael A. (2024). "GABAA Receptors, Seizures, and Epilepsy". Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies. Oxford University PressNew York. hlm. 1025–1046. doi:10.1093/med/9780197549469.003.0048. ISBN 978-0-19-754946-9. PMID 39637168. Muscimol, the psychoactive substance in Amanita muscaria, and its conformationally constrained derivative gaboxadol [4,5,6,7- tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol; THIP], structurally resemble GABA, and like GABA, they are exceptionally potent as direct activators of extrasynaptic GABAR containing the δ-subunit (Meera et al., 2011; Benkherouf et al., 2019). Indeed, there is drastically reduced high-affinity (6 nM) [3H]muscimol binding in the brains of δ-subunit knockout mice (Mihalek et al., 1999). Low-dose THIP and muscimol are expected to preferentially activate GABAR δ so that the relatively rare GABAR δ receptor subtypes (about 5%–10% of total GABAR) are of particular importance to their biochemical and behavioral actions (Chandra et al., 2006, 2010; Mäkelä et al., 1997; Beaumont et al., 1978).
  27. ^ a b Okhovat A, Cruces W, Docampo-Palacios ML, Ray KP, Ramirez GA (2023). "Psychoactive Isoxazoles, Muscimol, and Isoxazole Derivatives from the Amanita (Agaricomycetes) Species: Review of New Trends in Synthesis, Dosage, and Biological Properties". Int J Med Mushrooms. 25 (9): 1–10. doi:10.1615/IntJMedMushrooms.2023049458. PMID 37824402.
  28. ^ a b Stebelska K (August 2013). "Fungal hallucinogens psilocin, ibotenic acid, and muscimol: analytical methods and biologic activities". Ther Drug Monit. 35 (4): 420–442. doi:10.1097/FTD.0b013e31828741a5. PMID 23851905.
  29. ^ Brimblecombe RW, Pinder RM (1975). "Miscellaneous Hallucinogens". Hallucinogenic Agents. Bristol: Wright-Scientechnica. hlm. 196–216. ISBN 978-0-85608-011-1. OCLC 2176880. OL 4850660M. Waser (1967) describes the effects of self-administration of 10-15 mg. of muscimol as '. . . intense hallucinations as with LSD were missing . . . there resulted considerable disturbances of psychic functions, such as orientation in space and time, visual perception, process of thinking, speech, and some new psychic phenomena of illusions and echo pictures'. Higher doses tended to produce severe intoxication in man, with painful muscular twitching, considerable agitation, and vivid hallucinations. [...] WASER, P. G. (1967), in Ethnopharmacologic Search for Psychoactive Drugs (see BREKHMAN and SAM), pp. 419–439.
  30. ^ Ott J (1996). "Ibotenic Acid–Muscimol: The Primordial Pangk and Amrta" (PDF). Pharmacotheon: Entheogenic Drugs, Their Plant Sources and History (Edisi 2). Natural Products Company. hlm. 323–358, 446. ISBN 978-0-9614234-8-3.
  31. ^ Krogsgaard-Larsen P, Brehm L, Schaumburg K (1981). "Muscimol, a psychoactive constituent of Amanita muscaria, as a medicinal chemical model structure". Acta Chem Scand B. 35 (5): 311–324. doi:10.3891/acta.chem.scand.35b-0311. PMID 6274117.
  32. ^ Hartwig J, Kendrick J, Ahmad G, Cook J, Matthews DB, Sharma P (2025). "Exploring User Experiences with Amanita muscaria: A Thematic Analysis of Reddit Online Forum Discussions". Subst Use Misuse. 60 (7): 952–961. doi:10.1080/10826084.2025.2476141. PMID 40057818.
  33. ^ Savickaitė E, Laubner-Sakalauskienė G (2025). "Emerging Risks of Amanita Muscaria: Case Reports on Increasing Consumption and Health Risks". Acta Med Litu. 32 (1): 182–189. doi:10.15388/Amed.2025.32.1.23. PMC 12239171. PMID 40641545.
  34. ^ Ordak M, Galazka A, Nasierowski T, Muszynska E, Bujalska-Zadrozny M (April 2023). "Reasons, Form of Ingestion and Side Effects Associated with Consumption of Amanita muscaria". Toxics. 11 (4): 383. Bibcode:2023Toxic..11..383O. doi:10.3390/toxics11040383. PMC 10142736. PMID 37112610.
  35. ^ Dijk DJ, Landolt HP (2019). "Sleep Physiology, Circadian Rhythms, Waking Performance and the Development of Sleep-Wake Therapeutics". Handb Exp Pharmacol. Handbook of Experimental Pharmacology. 253: 441–481. doi:10.1007/164_2019_243. ISBN 978-3-030-11270-7. PMID 31254050.
  36. ^ Wisden W, Yu X, Franks NP (2019). "GABA Receptors and the Pharmacology of Sleep". Handb Exp Pharmacol. Handbook of Experimental Pharmacology. 253: 279–304. doi:10.1007/164_2017_56. ISBN 978-3-030-11270-7. PMID 28993837.
  37. ^ "Merck, Lundbeck scrap insomnia drug after trials". Reuters. 9 August 2007. Diakses tanggal 30 September 2025.
  38. ^ Miller, R.J. (2013). Drugged: The Science and Culture Behind Psychotropic Drugs. EBL ebooks online. Oxford University Press. ISBN 978-0-19-995798-9. Diakses tanggal 5 October 2025.
  39. ^ Lundbeck (28 March 2007). "Discontinuation of development program for gaboxadol in insomnia: Teleconference 28 March 2007" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 17 October 2007.
  40. ^ Paredes RG, Agmo A (1992). "GABA and behavior: the role of receptor subtypes". Neurosci Biobehav Rev. 16 (2): 145–170. doi:10.1016/s0149-7634(05)80177-0. PMID 1321392. The mixed GABA-A-GABA-B agonist, progabide, has also shown limited success as an anticonvulsant. Although there are some reports describing clinically useful antiepileptic activity of this compound (197), high doses of progabide are required for significant reduction of symptoms in epileptic patients (187). Moreover, the attenuation of convulsive responses in animal models after progabide administration occurred only at doses that also produced sedation and ataxia (174,287).
  41. ^ a b c Taylor, Charles P. (1990). "GABA receptors and GABAergic synapses as targets for drug development". Drug Development Research. 21 (3): 151–160. doi:10.1002/ddr.430210302. ISSN 0272-4391. GABA PRODRUGS: Progabide was made as a prodrug of GABA and also has a metabolite that is a potent GABA agonist. It has anticonvulsant effects in several animal models [Bartholini et al., 1985; Morselli et al., 19861, but clinical trials have produced mixed results [Chadwick, 19901. As of this writing, progabide is available only in France for treatment of seizures, and is of continued interest as a pharmacological tool. It is interesting that some of the undesired neurological and behavioral effects of GABA, agonists such as muscimol (myoclonus, psychological disturbances) have not been reported with progabide; this may partly be due to progabide's lower potency relative to muscimol.
  42. ^ a b Meldrum BS (1989). "GABAergic mechanisms in the pathogenesis and treatment of epilepsy". Br J Clin Pharmacol. 27 Suppl 1 (Suppl 1): 3S – 11S. doi:10.1111/j.1365-2125.1989.tb03454.x. PMC 1379672. PMID 2667605. Progabide is a GABA receptor agonist acting on both GABAA and GABAB receptors, and is metabolised in the brain to yield SL 75102 (a more potent GABA agonist than progabide) and to GABA itself (Lloyd et al., 1982). It is by no means certain that progabide acts by enhancing GABAergic transmission: in some test systems it mimics the action of phenytoin rather than that of muscimol (Fromm et al., 1985). Progabide is anticonvulsant in a wide range of rodent models of epilepsy (Worms et al., 1982) and has some efficacy in man.
  43. ^ Shek, Efraim (1994). "Chemical delivery systems and prodrugs of anticonvulsive drugs". Advanced Drug Delivery Reviews. 14 (2–3): 227–241. doi:10.1016/0169-409X(94)90041-8. Progabide (Fig. 6) is a GABA receptor agonist; however, it is also a pro-drug slowly releasing GABA [45]. The immediate onset of action is explained by the agonist properties of progabide while its ability to release GABA accounts for the duration of action. Chemically, progabide is a Schiff base obtained from ~,-aminobutyramide and a substituted benzophenone. Man and animal metabolize progabide extensively. Only very small amounts of the administered drug can be found in urine [39]. Progabide can convert to the acid analog SL-75102 by hydrolysis, by oxidative deamination, or by transamination. By cleavage of the imine bond, progabide and SL-75102 can release GABA-mide or GABA, respectively. The enzymatic system capable of imine bond cleavage has not been identified. Yet it must be present, because both GABA and GABA-mide are found in the brain after administration of progabide to rats.
  44. ^ Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. ISBN 978-3-88763-075-1. Diakses tanggal 5 October 2025.
  45. ^ Perucca E, White HS, Bialer M (September 2023). "New GABA-Targeting Therapies for the Treatment of Seizures and Epilepsy: II. Treatments in Clinical Development". CNS Drugs. 37 (9): 781–795. doi:10.1007/s40263-023-01025-4. PMC 10501930. PMID 37603261. Although many of the currently marketed [antiseizure medications (ASMs)] act on the GABA system (Table 1), only three of those, namely vigabatrin, tiagabine and ganaxolone, were rationally designed to exert a GABAergic effect. A fourth rationally designed compound, progabide, was developed in the 1980s as a GABA prodrug but never became established because of disappointing clinical efficacy results and the propensity to cause liver toxicity [101,102,103,104].
  46. ^ a b c d Santillo MF, Sprando RL (April 2023). "Picamilon, a γ-aminobutyric acid (GABA) analogue and marketed nootropic, is inactive against 50 biological targets". Basic Clin Pharmacol Toxicol. 132 (4): 355–358. doi:10.1111/bcpt.13836. PMID 36668678.
  47. ^ Mirzoyan, R. S. (2025). "Significant Achievements of Experimental Pharmacology and Neurology That Were Not Crowned by Success in the Clinic, and Not Only (Review)". Pharmaceutical Chemistry Journal. 59 (1): 1–8. doi:10.1007/s11094-025-03356-6. ISSN 0091-150X. Diakses tanggal 6 October 2025.
  48. ^ Jędrejko K, Catlin O, Stewart T, Anderson A, Muszyńska B, Catlin DH (August 2023). "Unauthorized ingredients in "nootropic" dietary supplements: A review of the history, pharmacology, prevalence, international regulations, and potential as doping agents". Drug Test Anal. 15 (8): 803–839. doi:10.1002/dta.3529. PMID 37357012.
  49. ^ Matsuyama K, Yamashita C, Noda A, Goto S, Noda H, Ichimaru Y, Gomita Y (October 1984). "Evaluation of isonicotinoyl-gamma-aminobutyric acid (GABA) and nicotinoyl-GABA as pro-drugs of GABA". Chem Pharm Bull (Tokyo). 32 (10): 4089–4095. doi:10.1248/cpb.32.4089. PMID 6529802.
  50. ^ Petersen JG, Bergmann R, Møller HA, Jørgensen CG, Nielsen B, Kehler J, Frydenvang K, Kristensen J, Balle T, Jensen AA, Kristiansen U, Frølund B (February 2013). "Synthesis and biological evaluation of 4-(aminomethyl)-1-hydroxypyrazole analogues of muscimol as γ-aminobutyric acid(a) receptor agonists". J Med Chem. 56 (3): 993–1006. doi:10.1021/jm301473k. PMID 23294161.
  51. ^ Distler MG, Plant LD, Sokoloff G, Hawk AJ, Aneas I, Wuenschell GE, Termini J, Meredith SC, Nobrega MA, Palmer AA (June 2012). "Glyoxalase 1 increases anxiety by reducing GABAA receptor agonist methylglyoxal". J Clin Invest. 122 (6): 2306–2315. doi:10.1172/JCI61319. PMC 3366407. PMID 22585572.
  52. ^ Gouliaev AH, Senning A (May 1994). "Piracetam and other structurally related nootropics". Brain Res Brain Res Rev. 19 (2): 180–222. doi:10.1016/0165-0173(94)90011-6. PMID 8061686.
  53. ^ Pluskal T, Weng JK (March 2018). "Natural product modulators of human sensations and mood: molecular mechanisms and therapeutic potential". Chem Soc Rev. 47 (5): 1592–1637. doi:10.1039/c7cs00411g. PMID 28933478.
  54. ^ Evans RH, Francis AA, Hunt K, Martin MR, Watkins JC (June 1978). "Quisqualamine, a novel gamma-aminobutyric acid (GABA) related depressant amino acid". J Pharm Pharmacol. 30 (6): 364–367. doi:10.1111/j.2042-7158.1978.tb13257.x. PMID 26767.
  55. ^ Herrero JF (March 1994). "GABAergic activity of quisqualamine and homoquisqualamine in hemisected spinal cord in vitro preparation". Rev Esp Fisiol. 50 (1): 11–17. PMID 7527570.
  56. ^ Krogsgaard-Larsen P, Frølund B, Jørgensen FS, Schousboe A (August 1994). "GABAA receptor agonists, partial agonists, and antagonists. Design and therapeutic prospects". J Med Chem. 37 (16): 2489–2505. doi:10.1021/jm00042a001. PMID 8057295.
  57. ^ Frolovskii, V. A.; Studnev, Yu. N.; Garibova, T. L.; Voronina, T. A. (2004). "Some aspects in the search for anticonvulsants (a review)". Pharmaceutical Chemistry Journal. 38 (9): 467–479. doi:10.1007/s11094-004-0001-z. ISSN 0091-150X. Diakses tanggal 5 October 2025.
  58. ^ Krogsgaard-Larsen P (December 1981). "gamma-Aminobutyric acid agonists, antagonists, and uptake inhibitors. Design and therapeutic aspects". J Med Chem. 24 (12): 1377–1383. doi:10.1021/jm00144a001. PMID 6118436.
  59. ^ Crider AM, Tita TT, Wood JD, Hinko CN (November 1982). "Esters of nipecotic and isonipecotic acids as potential anticonvulsants". J Pharm Sci. 71 (11): 1214–1219. doi:10.1002/jps.2600711108. PMID 7175711. Isonipecotic acid (Ib) was shown to be a potent and specific y-aminobutyric acid agonist in the [3H]y-aminobutyric acid-binding assay procedure (13,14). As in the case of nipecotic acid, isonipecotic acid was also too polar to penetrate the blood-brain barrier.
  60. ^ Sarup A, Larsson OM, Schousboe A (August 2003). "GABA transporters and GABA-transaminase as drug targets". Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2 (4): 269–277. doi:10.2174/1568007033482788. PMID 12871037.
  61. ^ Czuczwar SJ, Patsalos PN (2001). "The new generation of GABA enhancers. Potential in the treatment of epilepsy". CNS Drugs. 15 (5): 339–350. doi:10.2165/00023210-200115050-00001. PMID 11475940.
  62. ^ Kowalczyk P, Kulig K (2014). "GABA system as a target for new drugs". Curr Med Chem. 21 (28): 3294–3309. doi:10.2174/0929867321666140601202158. PMID 24934345.
  63. ^ Madsen KK, Larsson OM, Schousboe A (2008). "Regulation of excitation by GABA neurotransmission: focus on metabolism and transport". Results Probl Cell Differ. Results and Problems in Cell Differentiation. 44: 201–221. doi:10.1007/400_2007_036. ISBN 978-3-540-72601-2. PMID 17579816.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement