Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Penghambat transpor natrium-glukosa 2

Penghambat transpor natrium-glukosa 2 (juga disebut dengan penghambat SGLT2, gliflozin, atau flozin) adalah kelas obat yang menghambat protein transpor natrium-glukosa di nefron (unit fungsional ginjal), tidak seperti penghambat SGLT1 yang melakukan fungsi serupa di mukosa usus. Efek metabolik terpentingnya adalah menghambat reabsorpsi glukosa di ginjal, dan dengan demikian menurunkan kadar gula darah.[1] Mereka bekerja dengan menghambat kotransporter natrium/glukosa 2 (SGLT2). Penghambat SGLT2 digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2. Selain mengontrol gula darah, gliflozin telah terbukti memberikan manfaat kardiovaskular yang signifikan pada orang dengan diabetes melitus tipe 2.[2][3] Pada tahun 2014, beberapa obat dari kelas ini telah disetujui atau sedang dalam pengembangan.[4] Dalam penelitian terhadap kanagliflozin sebagai salah satu anggota kelas ini, obat ini ditemukan dapat meningkatkan kontrol gula darah serta mengurangi berat badan dan tekanan darah sistolik dan diastolik.[5]

Sejarah

Artikel utama: Penemuan dan pengembangan gliflozin

Kegunaan medis

Standar perawatan medis American Diabetes Association (ADA) 2022 untuk diabetes mencakup penghambat SGLT2 sebagai terapi farmakologis lini pertama untuk diabetes tipe 2 (biasanya bersama dengan metformin), khususnya pada pasien dengan gagal ginjal kronis, penyakit kardiovaskular, atau gagal jantung.[6]

Tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan yang membandingkan penghambat SGLT-2, agonis GLP-1, dan penghambat DPP-4 menunjukkan bahwa penggunaan penghambat SGLT2 dikaitkan dengan penurunan kematian sebesar 20% dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan.[7] Tinjauan sistematis lain membahas mekanisme bagaimana penghambat SGLT-2 meningkatkan fungsi jantung-ginjal pada pasien dengan diabetes tipe 2, dengan menekankan dampaknya dalam meningkatkan tonus saraf.[8]

Sebuah metaanalisis yang mencakup 13 uji coba hasil kardiovaskular menemukan bahwa penghambat SGLT-2 mengurangi risiko tiga poin kejadian kardiovaskular merugikan mayor (MACE), terutama pada subjek dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) di bawah 60 ml/menit, sedangkan agonis reseptor GLP-1 lebih bermanfaat pada orang dengan eGFR yang lebih tinggi. Demikian pula, pengurangan risiko karena penghambat SGLT-2 lebih besar pada populasi dengan proporsi albuminuria yang lebih tinggi, tetapi hubungan ini tidak diamati untuk agonis reseptor GLP-1. Hal ini menunjukkan penggunaan diferensial dari dua kelas zat pada pasien dengan fungsi ginjal yang dipertahankan dan dikurangi atau dengan dan tanpa nefropati diabetik.[9]

Dua tinjauan telah menyimpulkan bahwa penghambat SGLT2 bermanfaat bagi pasien dengan kejadian kardiovaskular merugikan mayor aterosklerotik.[10][11] Salah satu penelitian tersebut mendefinisikan MACE sebagai gabungan dari infark miokard, strok, atau kematian kardiovaskular.[10]

Penghambat SGLT2 memiliki sifat prodiuretik.[12]

Efek samping

Infeksi genital tampaknya menjadi efek samping gliflozin yang paling umum.[13]

Pada bulan Mei 2015, FDA mengeluarkan peringatan bahwa gliflozin dapat meningkatkan risiko ketoasidosis diabetik (KAD, suatu kondisi serius di mana tubuh memproduksi asam darah tingkat tinggi yang disebut "keton).[14] Dengan mengurangi sirkulasi darah glukosa, gliflozin menyebabkan lebih sedikit stimulasi sekresi insulin endogen atau dosis insulin eksogen yang lebih rendah yang mengakibatkan ketoasidosis diabetik. Gliflozin secara spesifik dapat menyebabkan KAD euglikemia (euDKA, KAD di mana gula darah tidak meningkat) karena penyerapan badan keton oleh tubulus ginjal.[15] Periode perioperatif merupakan periode risiko tinggi untuk ketoasidosis. Penghambat SGLT2 mungkin perlu dihentikan sebelum pembedahan, dan hanya direkomendasikan ketika seseorang tidak sakit, terhidrasi dengan baik, dan dapat mengonsumsi makanan yang normal.[16] Gejala ketoasidosis meliputi mual, muntah, nyeri perut, kelelahan, dan sesak napas. Untuk mengurangi risiko terjadinya ketoasidosis setelah pembedahan, FDA telah menyetujui perubahan informasi peresepan obat diabetes penghambat SGLT2 untuk merekomendasikan penghentian sementara obat-obatan tersebut sebelum pembedahan yang dijadwalkan. Kanagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin masing-masing harus dihentikan setidaknya tiga hari sebelumnya, dan ertugliflozin harus dihentikan setidaknya empat hari sebelum pembedahan yang dijadwalkan.[17]

Pada bulan September 2015, FDA mengeluarkan peringatan terkait kanagliflozin dan kanagliflozin/metformin karena penurunan kepadatan mineral tulang sehingga dapt meningkatkan risiko patah tulang. Penggunaan gliflozin dalam terapi kombinasi dengan metformin dapat menurunkan risiko hipoglikemia dibandingkan dengan pengobatan diabetes tipe 2 lainnya seperti sulfonilurea dan insulin.[14]

Peningkatan risiko amputasi tungkai bawah dikaitkan dengan kanagliflozin, tetapi data lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi risiko ini yang terkait dengan gliflozin yang berbeda.[18] Tinjauan Badan Pengawas Obat Eropa menyimpulkan bahwa terdapat potensi peningkatan risiko amputasi tungkai bawah (kebanyakan memengaruhi jari kaki) pada orang yang mengonsumsi kanagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin.[19]

Pada bulan Agustus 2018, FDA mengeluarkan peringatan tentang peningkatan risiko gangren Fournier pada pasien yang menggunakan penghambat SGLT2.[20] Risiko absolutnya dianggap sangat rendah.[21]

Dalam Sistem Pelaporan Kejadian Buruk FDA, peningkatan dilaporkan dalam kejadian gagal ginjal akut yang terkait dengan penghambat SGLT2,[22][23] meskipun data dari uji klinis sebenarnya menunjukkan pengurangan kejadian tersebut dengan pengobatan SGLT-2.[24]

Interaksi

Interaksi penting untuk penghambat SGLT2 karena kebanyakan penderita diabetes tipe 2 mengonsumsi banyak obat lain. Gliflozin tampaknya meningkatkan efek diuretik tiazida, diuretik daerah lengkung, dan diuretik terkait, serta dapat meningkatkan risiko dehidrasi dan hipotensi.[25] Penting untuk menyesuaikan dosis antidiabetik jika pengobatannya adalah terapi kombinasi untuk menghindari hipoglikemia. Misalnya, interaksi dengan sulfonilurea telah menyebabkan hipoglikemia berat, yang mungkin disebabkan oleh sitokrom P450.[26]

Anggota

Beberapa anggota kelas gliflozin:

  • Beksagliflozin disetujui di Amerika Serikat dengan merek dagang Brenzavvy pada Januari 2023.[27]
  • Kanagliflozin adalah penghambat SGLT2 pertama yang disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat. Obat ini disetujui pada Maret 2013, dengan merek dagang Invokana, dan juga dipasarkan di seluruh Uni Eropa dengan nama yang sama.[28][29]
  • Dapagliflozin (nama merek Forxiga) disetujui oleh Uni Eropa pada tahun 2012, penghambat SGLT2 pertama yang disetujui di mana pun.[30] Obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat dengan nama dagang Farxiga pada Januari 2014.[31]
  • Empagliflozin, disetujui di Amerika Serikat pada Agustus 2014, dengan merek dagang Jardiance oleh Boehringer Ingelheim.[32] Di antara semua gliflozin, empagliflozin dan tofogliflozin memiliki spesifisitas tertinggi untuk penghambatan SGLT2.[1] Obat oral untuk diabetes tipe 2 ini telah terbukti mengurangi risiko kematian kardiovaskular.[33]
  • Enavogliflozin, dikembangkan oleh GC Pharma dan Daewoong Pharmaceutical. Disetujui untuk penggunaan klinis di Korea Selatan[34] dan Ekuador.
  • Ertugliflozin disetujui di Amerika Serikat dengan nama dagang Steglatro pada bulan Desember 2017.[35]
  • Henagliflozin, penghambat SGLT2 selektif. Disetujui di Cina pada tahun 2022.[36]
  • Ipragliflozin, diproduksi oleh perusahaan Jepang Astellas Pharma Inc. dengan nama dagang Suglat, disetujui di Jepang pada bulan Januari 2014.[37][38]
  • Luseogliflozin, yang dikembangkan oleh Taisho Pharmaceutical, telah disetujui di Jepang pada Maret 2014 dengan merek dagang Lusefi.[39]
  • Remogliflozin etabonat pertama kali diluncurkan secara komersial di India oleh Glenmark pada Mei 2019.[40]
  • Rongliflozin telah dievaluasi dalam uji coba fase I, tetapi belum disetujui oleh FDA.[41]
  • Sergliflozin etabonat dihentikan setelah uji coba fase II.[42]
  • Sotagliflozin, penghambat ganda SGLT1/SGLT2 yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Mei 2023 untuk mengurangi risiko kematian kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, dan kunjungan darurat gagal jantung pada orang dewasa dengan gagal jantung atau diabetes tipe 2, gagal ginjal kronis, dan faktor risiko kardiovaskular lainnya.[43][44]
  • Tofogliflozin, yang dikembangkan oleh Sanofi dan Kowa Pharmaceutical, disetujui di Jepang pada Maret 2014 dengan nama dagang Apleway dan Deberza.[45]
  • Velagliflozin, yang dipasarkan sebagai Senvelgo, diproduksi oleh Boehringer Ingelheim Animal Health, disetujui untuk digunakan pada kucing penderita diabetes pada tahun 2023.[46]

Mekanisme kerja

Kotransporter natrium glukosa (SGLT) adalah protein yang terutama terdapat di ginjal dan memainkan peran penting dalam menjaga keseimbangan glukosa dalam darah.[47] SGLT1 dan SGLT2 adalah dua SGLT yang paling dikenal dari keluarga ini. SGLT2 adalah protein pengangkut utama dan mendorong reabsorpsi glukosa dari filtrasi glomerulus kembali ke sirkulasi dan bertanggung jawab atas sekitar 90% reabsorpsi glukosa ginjal.[1] SGLT2 terutama diekspresikan di ginjal pada sel epitel yang melapisi segmen pertama tubulus konvolusi proksimal. Dengan menghambat SGLT2, gliflozin mencegah penyerapan kembali glukosa ginjal dari filtrat glomerulus dan selanjutnya menurunkan kadar glukosa dalam darah dan mendorong ekskresi glukosa dalam urin (glikosuria).[48][49]

Reabsorpsi glukosa di nefron

Mekanisme kerja pada tingkat seluler belum sepenuhnya dipahami. Namun, telah ditunjukkan bahwa pengikatan berbagai gula ke situs glukosa memengaruhi orientasi aglikon di vestibulum akses. Jadi ketika aglikon mengikat, ia memengaruhi seluruh penghambat. Bersama-sama, mekanisme ini menyebabkan interaksi sinergis. Oleh karena itu, variasi dalam struktur gula dan aglikon sangat penting untuk farmakofor penghambat SGLT.[50]

Dapagliflozin adalah contoh penghambat SGLT-2; ini adalah penghambat SGLT yang kompetitif dan sangat selektif. Ia bekerja melalui penghambatan SGLT-2 yang selektif dan kuat, dan aktivitasnya didasarkan pada kontrol gula darah dan fungsi ginjal masing-masing pasien. Hasilnya adalah penurunan reabsorpsi glukosa ginjal, efek glukosuria meningkat dengan kadar glukosa yang lebih tinggi dalam sirkulasi darah. Oleh karena itu, dapagliflozin menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan mekanisme yang independen dari sekresi dan sensitivitas insulin, tidak seperti banyak obat diabetes lainnya. Sel beta pankreas fungsional tidak diperlukan untuk aktivitas obat ini, sehingga nyaman bagi pasien dengan fungsi sel β yang menurun.[48][49]

Natrium dan glukosa diangkut bersama oleh protein SGLT-2 ke dalam sel epitel tubulus melalui membran brush-border tubulus konvolusi proksimal. Hal ini terjadi karena gradien natrium antara tubulus dan sel, dan oleh karena itu menyediakan transportasi aktif sekunder glukosa. Glukosa kemudian diserap kembali melalui transfer pasif sel endotel ke dalam protein transporter glukosa interstisial.[48][49][51]

TABEL 1: Di mana SGLT diekspresikan?
SGLT Diekspresikan dalam jaringan manusia
SGLT1 Usus, trakea, ginjal, jantung, otak, testis, prostat
SGLT2 Ginjal, otak, hati, tiroid, otot, jantung

Rasio aktivitas antara SGLT1 dan SGLT2 dapat membantu dalam menentukan ekspresi.

Farmakologi

Waktu paruh eliminasi, bioavailabilitas, pengikatan protein, konsentrasi darah Cmax pada waktu tmax, dan parameter farmakokinetik lainnya dari berbagai obat dalam kelas ini terdapat pada Tabel 2. Obat-obatan ini diekskresikan dalam urin sebagai metabolit tidak aktif.[51][52][53][54]

TABEL 2: PARAMETER FARMAKOKINETIK BERBAGAI PENGHAMBAT SGLT-2[55]
Nama obat Bioavailabilitas Pengikatan protein tmax (jam) t1/2 (jam) Cmax Selektivitas SGLT2 atas SGLT1
Kanagliflozin 65% (dosis 300 mg) 99% 1–2 10,6 (dosis 100 mg); 13,1 (dosis 300 mg) 1096 ng/mL (dosis 100 mg); 3480 ng/mL (dosis 300 mg) 250 fold
Dapagliflozin 78% 91% 1–1,5 12,9 79,6 ng/mL (dosis 5 mg); 165 ng/mL (dosis 10 mg) 1200 fold
Empagliflozin 90–97% (mencit); 89% (anjing); 31% (tikus) 86,20% 1,5 13,2 (dosis 10 mg); 13,3 jam (dosis 25 mg) 259nmol/L (dosis 10 mg); 687nmol/L (dosis 25 mg) 2500 fold
Ertugliflozin 70-90% 95% 0,5-1,5 11-17 268 ng/mL (dosis 15 mg) 2000 fold
Ipragliflozin (50 mg) 90% 96,30% 1 15–16 (dosis 50 mg) 975 ng/mL 360 fold
Luseogliflozin 35,3% (tikus jantan); 58,2% (tikus jantan); 92,7% (anjing jantan) 96–96,3% 0,625±0,354 9,24±0,928 119±27 ng/mL 1650 fold
Tofogliflozin (10 mg) 97,50% 83% 0,75 6,8 489 ng/mL 2900 fold
  • Cmax: Konsentrasi serum maksimum yang dicapai obat dalam tubuh setelah obat diberikan
  • tmax: Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum
  • t1/2: Waktu paruh biologis

Dalam studi yang dilakukan pada orang sehat dan penderita diabetes tipe 2, yang diberi dapagliflozin dalam dosis tunggal yang meningkat (SAD) atau dosis ganda yang meningkat (MAD) menunjukkan hasil yang mengkonfirmasi profil farmakokinetik obat tersebut. Dengan konsentrasi yang bergantung pada dosis, waktu paruhnya sekitar 12–13 jam, Tmax 1–2 jam dan terikat protein, sehingga obat tersebut memiliki penyerapan yang cepat dan ekskresi minimal oleh ginjal.[56]

Disposisi dapagliflozin tidak tampak dipengaruhi oleh indeks massa tubuh (BMI) atau berat badan, oleh karena itu, temuan farmakokinetik diharapkan dapat diterapkan pada pasien dengan BMI yang lebih tinggi. Dapagliflozin menghasilkan peningkatan ekskresi glukosa urin yang bergantung pada dosis, hingga 47 g/hari setelah pemberian dosis tunggal, yang dapat diharapkan dari mekanisme kerjanya.[57]

Beberapa penelitian menemukan bahwa dapagliflozin dikaitkan dengan penurunan berat badan, yang secara statistik lebih unggul dibandingkan dengan plasebo atau pembanding aktif lainnya. Hal ini terutama dikaitkan dengan kehilangan kalori daripada kehilangan cairan.[51][57]

Berbeda dengan obat diabetes anti-hiperglikemik lainnya, penghambat SGLT2 meningkatkan, bukan menekan, glukoneogenesis dan ketogenesis. Karena penghambat SGLT2 mengaktifkan sirtuin 1 (dan dengan demikian PGC-1α dan FGF21), penghambat ini lebih bersifat kardioprotektif dibandingkan obat lain yang digunakan untuk mengobati diabetes.[58]

Hubungan struktur-aktivitas

Hubungan struktur-aktivitas (SAR) gliflozin belum sepenuhnya dipahami.

Gliflozin yang paling umum digunakan adalah dapagliflozin, empagliflozin, dan kanagliflozin. Perbedaan strukturnya relatif kecil. Struktur umumnya meliputi gula glukosa dengan gugus aromatik pada posisi β di karbon anomerik. Selain bagian gula glukosa dan substituen aril isomer β, gugus aril terdiri dari struktur diarilmetilena.

Sintesis gliflozin melibatkan tiga langkah umum. Yang pertama adalah pembentukan substituen aril, yang berikutnya adalah pengenalan bagian aril ke gula atau glukosilasi substituen aril, dan yang terakhir adalah deproteksi dan modifikasi pusat anomerik terarilasi dari gula.[59]

Florizin adalah jenis gliflozin pertama, dan tidak selektif terhadap SGLT2/SGLT1. Ini adalah glikosida O-aril alami yang terdiri dari d-glukosa dan keton aromatik.[60] Namun florizin sangat tidak stabil, cepat terdegradasi oleh glukosidase di usus kecil, sehingga tidak dapat digunakan sebagai obat yang diberikan secara oral untuk mengobati diabetes melitus. Modifikasi struktural telah dilakukan untuk mengatasi masalah ketidakstabilan ini. Cara yang paling efisien adalah dengan mengkonjugasikan gugus aril dengan gugus glukosa karena C-glukosida lebih stabil di usus kecil daripada turunan O-glukosida (ikatan C-C sebagai pengganti ikatan C-O-C).[61]

Florizin

Pada analog gula dapagliflozin, seri β-C lebih aktif daripada seri α-C sehingga konfigurasi β harus berada di C-1 untuk aktivitas penghambatan.[62] Baik dapagliflozin maupun empagliflozin mengandung atom klorin (Cl) dalam struktur kimianya. Cl adalah halogen dan memiliki elektronegativitas yang tinggi. Elektronegativitas ini menarik elektron dari ikatan, dan oleh karena itu mengurangi metabolisme. Atom Cl juga mengurangi nilai IC50 obat, sehingga obat tersebut memiliki aktivitas yang lebih baik. Ikatan karbon-fluorin (C-F) juga memiliki kerapatan elektron yang sangat rendah.[62]

Dapagliflozin
Empagliflozin

Sebagai contoh, dalam struktur kimia kanagliflozin, atom fluorin terhubung ke cincin aromatik, sehingga senyawa tersebut menjadi lebih stabil dan mengurangi metabolisme senyawa tersebut. Empagliflozin mengandung cincin tetrahidrofuran, tetapi kanagliflozin dan dapagliflozin tidak.[63]

Kanagliflozin

Dalam pengembangan gliflozin, cincin distal mengandung cincin tiofena, bukan cincin aromatik. Namun, struktur kimia akhir gliflozin yang dipasarkan tidak mengandung cincin tiofena ini.[64]

Penelitian

Penghambat SGLT2 meningkatkan konsentrasi badan keton yang bersirkulasi.[65] Efek kardioprotektif dari penghambat SGLT2 telah dikaitkan dengan peningkatan kadar keton.[66]

"Gliflozin" telah terbukti menunjukkan efek protektif pada jantung, hati, ginjal, anti-hiperlipidemia, anti-aterosklerosis, anti-obesitas, dan anti-neoplastik dalam studi in vitro, pra-klinis, dan klinis. Efek pleiotropik golongan ini telah dikaitkan dengan berbagai aksi farmakodinamikanya seperti natriuresis, hemokonsentrasi, deaktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron, pembentukan badan keton, perubahan homeostasis energi, glikosuria, lipolisis, antiinflamasi, dan aksi antioksidan.[3][67]

Penghambat SGLT2 telah menunjukkan efek menguntungkan pada fungsi hati dalam uji klinis pada individu dengan NAFLD dan diabetes tipe 2, serta pada mereka yang tidak menderita diabetes tipe 2.[68][69]

Penghambat SGLT2 juga memodifikasi efek samping ozon pada gagal jantung, yang menunjukkan potensi peran kardioprotektif.[70]

Referensi

  1. ^ a b c Shubrook, Jay; Baradar-Bokaie, Babak; Adkins, Sarah (2015). "Empagliflozin in the treatment of type 2 diabetes: Evidence to date". Drug Design, Development and Therapy. 9: 5793–803. doi:10.2147/DDDT.S69926. PMC 4634822. PMID 26586935.
  2. ^ Usman, Muhammad Shariq; Siddiqi, Tariq Jamal; Memon, Muhammad Mustafa; Khan, Muhammad Shahzeb; Rawasia, Wasiq Faraz; Talha Ayub, Muhammad; Sreenivasan, Jayakumar; Golzar, Yasmeen (2018). "Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis". European Journal of Preventive Cardiology. 25 (5): 495–502. doi:10.1177/2047487318755531. PMID 29372664. S2CID 3557967.
  3. ^ a b Bonora BM, Avogaro A, Fadini GP (2020). "Extraglycemic Effects of SGLT2 Inhibitors: A Review of the Evidence". Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 13: 161–174. doi:10.2147/DMSO.S233538. PMC 6982447. PMID 32021362.
  4. ^ Scheen, André J. (2014). "Pharmacodynamics, Efficacy and Safety of Sodium–Glucose Co-Transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus". Drugs. 75 (1): 33–59. doi:10.1007/s40265-014-0337-y. PMID 25488697. S2CID 9350259.
  5. ^ Haas, B.; Eckstein, N.; Pfeifer, V.; Mayer, P.; Hass, M D S. (2014). "Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: Focus on canagliflozin". Nutrition & Diabetes. 4 (11): e143. doi:10.1038/nutd.2014.40. PMC 4259905. PMID 25365416.
  6. ^ American Diabetes Association Professional Practice Committee (2022). "9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022". Diabetes Care. 45 (Suppl 1): S125 – S143. doi:10.2337/dc22-S009. PMID 34964831. Diakses tanggal 23 September 2022.
  7. ^ Zheng, Sean L.; Roddick, Alistair J.; Aghar-Jaffar, Rochan; Shun-Shin, Matthew J.; Francis, Darrel; Oliver, Nick; Meeran, Karim (2018). "Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors with All-Cause Mortality in Patients with Type 2 Diabetes". JAMA. 319 (15): 1580–1591. doi:10.1001/jama.2018.3024. PMC 5933330. PMID 29677303.
  8. ^ Nashawi, Mouhamed; Sheikh, Omar; Battisha, Ayman; Ghali, Abdullah; Chilton, Robert (May 2021). "Neural tone and cardio-renal outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of the literature with a focus on SGLT2 inhibitors". Heart Failure Reviews. 26 (3): 643–652. doi:10.1007/s10741-020-10046-w. ISSN 1573-7322. PMID 33169337. S2CID 226285893.
  9. ^ Sohn, M; Dietrich, JW; Nauck, MA; Lim, S (28 June 2023). "Characteristics predicting the efficacy of SGLT-2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists on major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis study". Cardiovascular Diabetology. 22 (1): 153. doi:10.1186/s12933-023-01877-6. PMC 10303335. PMID 37381019.
  10. ^ a b Zelniker TA, Wiviott SD, abatine MS (2019). "SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials". The Lancet. 393 (10166): 31–39. doi:10.1016/S0140-6736(18)32590-X. PMID 30424892. S2CID 53277899.
  11. ^ Xu D, Chandler O, Xiao H (2021). "Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor (SGLT2i) as a Primary Preventative Agent in the Healthy Individual: A Need of a Future Randomised Clinical Trial?". Frontiers in Medicine. 8 712671. doi:10.3389/fmed.2021.712671. PMC 8419219. PMID 34497814.
  12. ^ . PMID 35294605. ;
  13. ^ Ranns, Clair (4 June 2025). "Information for People on SGLT-2 inhibitors". NHS - Leeds Teaching Hospitals NHS Trust. Diakses tanggal 8 September 2025.
  14. ^ a b Hsia, Daniel S.; Grove, Owen; Cefalu, William T. (2016). "An update on sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus". Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 24 (1): 73–79. doi:10.1097/MED.0000000000000311. PMC 6028052. PMID 27898586.
  15. ^ Isaacs, Michelle; Tonks, Katherine T.; Greenfield, Jerry R. (2017). "Euglycaemic diabetic ketoacidosis in patients using sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors". Internal Medicine Journal. 47 (6): 701–704. doi:10.1111/imj.13442. PMID 28580740. S2CID 4091595.
  16. ^ Milder, D. A.; Milder, T. Y.; Kam, P. C. A. (August 2018). "Sodium-glucose co-transporter type-2 inhibitors: pharmacology and peri-operative considerations". Anaesthesia. 73 (8): 1008–1018. doi:10.1111/anae.14251. PMID 29529345.
  17. ^ "FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warning". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 19 March 2020. Diarsipkan dari asli tanggal 7 June 2020. Diakses tanggal 6 June 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  18. ^ Khouri, Charles; Cracowski, Jean-Luc; Roustit, Matthieu (2018). "SGLT-2 inhibitors and the risk of lower-limb amputation: Is this a class effect?". Diabetes, Obesity and Metabolism. 20 (6): 1531–1534. doi:10.1111/dom.13255. PMID 29430814. S2CID 3873882.
  19. ^ "SGLT2 inhibitors: information on potential risk of toe amputation to be included in prescribing information". European Medicines Agency. 4 May 2017.
  20. ^ "FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes". www.fda.gov. Center for Drug Evaluation and Research. 7 September 2018. hlm. Drug Safety and Availability. Diarsipkan dari asli tanggal 7 September 2018. Diakses tanggal 16 April 2019.
  21. ^ Bardia, Amit; Wai, Mabel; Fontes, Manuel L. (February 2019). "Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: an overview and perioperative implications". Current Opinion in Anesthesiology. 32 (1): 80–85. doi:10.1097/ACO.0000000000000674. PMID 30531609. S2CID 54471240.
  22. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 9 February 2019. Diarsipkan dari asli tanggal 1 October 2019.
  23. ^ Perlman, A.; Heyman, S. N.; Matok, I.; Stokar, J.; Muszkat, M.; Szalat, A. (1 December 2017). "Acute renal failure with sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors: Analysis of the FDA adverse event report system database". Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 27 (12): 1108–1113. doi:10.1016/j.numecd.2017.10.011. ISSN 0939-4753. PMID 29174031.
  24. ^ Neuen, Brendon L.; Young, Tamara; Heerspink, Hiddo J. L.; Neal, Bruce; Perkovic, Vlado; Billot, Laurent; Mahaffey, Kenneth W.; Charytan, David M.; Wheeler, David C.; Arnott, Clare; Bompoint, Severine; Levin, Adeera; Jardine, Meg J. (November 2019). "SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis". The Lancet. Diabetes & Endocrinology. 7 (11): 845–854. doi:10.1016/S2213-8587(19)30256-6. hdl:10044/1/79694. ISSN 2213-8595. PMID 31495651. S2CID 202003028.
  25. ^ BNF 73. Tavistock Square, London: BMJ Group. March–September 2017.
  26. ^ Scheen, André J. (2014). "Drug–Drug Interactions with Sodium-Glucose Cotransporters Type 2 (SGLT2) Inhibitors, New Oral Glucose-Lowering Agents for the Management of Type 2 Diabetes Mellitus". Clinical Pharmacokinetics (Submitted manuscript). 53 (4): 295–304. doi:10.1007/s40262-013-0128-8. hdl:2268/164207. PMID 24420910. S2CID 5228432.
  27. ^ "Novel Drug Approvals for 2023". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 20 January 2023. Diarsipkan dari asli tanggal 8 January 2023.
  28. ^ "Drug Approval Package: Invokana (canagliflozin) Tablets NDA #204042". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 December 1999. Diarsipkan dari asli tanggal 28 October 2014. Diakses tanggal 5 May 2020.
  29. ^ "Invokana EPAR". European Medicines Agency (EMA). 29 November 2013. Diakses tanggal 1 October 2018.
  30. ^ "Forxiga EPAR". European Medicines Agency (EMA). 7 December 2012. Diakses tanggal 17 February 2020.
  31. ^ "Drug Approval Package: Farxiga (dapagliflozin) Tablets NDA #202293". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 December 1999. Diarsipkan dari asli tanggal 14 October 2016. Diakses tanggal 5 May 2020.
  32. ^ "FDA approves Jardiance (empagliflozin) tablets for adults with type 2 diabetes". Boehringer Ingelheim / Eli Lilly and Company. 1 August 2014. Diarsipkan dari asli tanggal 5 November 2014. Diakses tanggal 5 November 2014.
  33. ^ "FDA Advisory Committee recommends approval of Jardiance (empagliflozin) for cardiovascular indication in 12-11 vote". Yahoo! Finance. 28 June 2016. Diakses tanggal 10 August 2016.
  34. ^ Kim, Min-Soo; Song, Yoo-Kyung; Choi, Ji-Soo; Ji, Hye Young; Yang, Eunsuk; Park, Joon Seok; Kim, Hyung Sik; Kim, Min-Joo; Cho, In-Kyung; Chung, Suk-Jae; Chae, Yoon-Jee; Lee, Kyeong-Ryoon (2023-03-14). "Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling to Predict Pharmacokinetics of Enavogliflozin, a Sodium-Dependent Glucose Transporter 2 Inhibitor, in Humans". Pharmaceutics (dalam bahasa Inggris). 15 (3): 942. doi:10.3390/pharmaceutics15030942. ISSN 1999-4923. PMC 10058973. PMID 36986803.
  35. ^ "Steglatro (ertugliflozin), Steglujan (ertugliflozin and sitagliptin), Segluromet (ertugliflozin and metformin hydrochloride) Tablets". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 5 March 2018. Diarsipkan dari asli tanggal 24 October 2020. Diakses tanggal 6 May 2020.
  36. ^ Wang G (17 February 2022). "Monthly Report: New Drug Approvals in China, January 2022". BaiPharm. Henagliflozin Proline Tablets
  37. ^ "Approval of Suglat® Tablets, a Selective SGLT2 Inhibitor for Treatment of Type 2 Diabetes, in Japan". 17 January 2014. Diarsipkan dari asli tanggal 23 September 2015. Diakses tanggal 19 May 2015.
  38. ^ Poole, Raewyn M.; Dungo, Rosselle T. (26 March 2014). "Ipragliflozin: First Global Approval". Drugs. 74 (5): 611–617. doi:10.1007/s40265-014-0204-x. PMID 24668021. S2CID 19837125.
  39. ^ Markham, Anthony; Elkinson, Shelley (2014). "Luseogliflozin: First Global Approval". Drugs. 74 (8): 945–950. doi:10.1007/s40265-014-0230-8. PMID 24848756. S2CID 1770988.
  40. ^ Markham, A.J.D., Remogliflozin etabonate: first global approval. 2019. 79(10): p. 1157-1161.
  41. ^ Zhang H, Liu J, Zhu X, Li X, Chen H, Wu M, Li C, Ding Y (May 2020). "A Phase I Study on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of DJT1116PG, a Novel Selective Inhibitor of Sodium-glucose Cotransporter Type 2, in Healthy Individuals at Steady State". Clinical Therapeutics. 42 (5): 892–905.e3. doi:10.1016/j.clinthera.2020.03.007. PMID 32265061.
  42. ^ Da Silva, Paula Nogueira; Da Conceição, Raissa Alves; Do Couto Maia, Rodolfo; De Castro Barbosa, Maria Leticia (2018). "Sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors: A new antidiabetic drug class". MedChemComm. 9 (8): 1273–1281. doi:10.1039/c8md00183a. PMC 6096352. PMID 30151080.
  43. ^ "Inpefa- sotagliflozin tablet". DailyMed. 5 June 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 June 2023. Diakses tanggal 25 June 2023.
  44. ^ "Once-Daily Inpefa Approved for Treating Heart Failure". www.uspharmacist.com. Diakses tanggal 25 December 2023.
  45. ^ Poole, Raewyn M.; Prossler, Jennifer E. (2014). "Tofogliflozin: First Global Approval". Drugs. 74 (8): 939–944. doi:10.1007/s40265-014-0229-1. PMID 24848755. S2CID 37021884.
  46. ^ McCafferty, Caitlin. "FDA approves first oral liquid medication to treat diabetes in cats". DVM360. Diakses tanggal 12 June 2025.
  47. ^ Chao, E. C. (2014). "SGLT-2 Inhibitors: A New Mechanism for Glycemic Control". Clinical Diabetes. 32 (1): 4–11. doi:10.2337/diaclin.32.1.4. PMC 4521423. PMID 26246672.
  48. ^ a b c Anderson, Sarah L.; Marrs, Joel C. (2012). "Dapagliflozin for the Treatment of Type 2 Diabetes". Annals of Pharmacotherapy. 46 (4): 590–598. doi:10.1345/aph.1Q538. PMID 22433611. S2CID 207264502.
  49. ^ a b c Li, An-Rong; Zhang, Jian; Greenberg, Joanne; Lee, Taeweon; Liu, Jiwen (2011). "Discovery of non-glucoside SGLT2 inhibitors". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 21 (8): 2472–2475. doi:10.1016/j.bmcl.2011.02.056. PMID 21398124.
  50. ^ Hummel, Charles S.; Lu, Chuan; Liu, Jie; Ghezzi, Chiari; Hirayama, Bruce A.; Loo, Donald D. F.; Kepe, Vladimir; Barrio, Jorge R.; Wright, Ernest M. (2012). "Structural selectivity of human SGLT inhibitors". American Journal of Physiology. Cell Physiology. 302 (2): C373 – C382. doi:10.1152/ajpcell.00328.2011. PMC 3328840. PMID 21940664.
  51. ^ a b c Plosker, Greg L. (2012). "Dapagliflozin". Drugs. 72 (17): 2289–2312. doi:10.2165/11209910-000000000-00000. PMID 23170914. S2CID 195682848.
  52. ^ "Jardiance". drugs.com. Diakses tanggal 31 October 2014.
  53. ^ "Farxiga". drugs.com. Diakses tanggal 31 October 2014.
  54. ^ "Invokana". drugs.com. Diakses tanggal 31 October 2014.
  55. ^ Madaan, Tushar; Akhtar, Mohd.; Najmi, Abul Kalam (2016). "Sodium glucose Co Transporter 2 (SGLT2) inhibitors: Current status and future perspective". European Journal of Pharmaceutical Sciences. 93: 244–252. doi:10.1016/j.ejps.2016.08.025. PMID 27531551.
  56. ^ Bhartia, Mithun; Tahrani, Abd A.; Barnett, Anthony H. (2011). "SGLT-2 Inhibitors in Development for Type 2 Diabetes Treatment". The Review of Diabetic Studies. 8 (3): 348–354. doi:10.1900/RDS.2011.8.348 (tidak aktif 12 July 2025). PMC 3280669. PMID 22262072. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per Juli 2025 (link)
  57. ^ a b Yang, Li; Li, Haiyan; Li, Hongmei; Bui, Anh; Chang, Ming; Liu, Xiaoni; Kasichayanula, Sreeneeranj; Griffen, Steven C.; Lacreta, Frank P.; Boulton, David W. (2013). "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Single- and Multiple-Dose of Dapagliflozin, a Selective Inhibitor of SGLT2, in Healthy Chinese Subjects". Clinical Therapeutics. 35 (8): 1211–1222.e2. doi:10.1016/J.Clinthera.2013.06.017. PMID 23910664.
  58. ^ Packer M (2020). "Cardioprotective Effects of Sirtuin-1 and Its Downstream Effectors: Potential Role in Mediating the Heart Failure Benefits of SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2) Inhibitors". Circulation: Heart Failure. 13 (9) e007197. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197. PMID 32894987. S2CID 221540765.
  59. ^ LARSON, GERALD L. (March–April 2015). "The synthesis of gliflozins". Chimica Oggi - Chemistry Today. 33 (2): 37–40. Diarsipkan dari asli tanggal 30 September 2018. Diakses tanggal 1 October 2018.
  60. ^ David-Silva A, Esteves JV, Morais MR, Freitas HS, Zorn TM, Correa-Giannella ML, Machado UF (2020). "Dual SGLT1/SGLT2 Inhibitor Phlorizin Ameliorates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Hepatic Glucose Production in Type 2 Diabetic Mice". Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 13: 739–751. doi:10.2147/DMSO.S242282. PMC 7085338. PMID 32231437.
  61. ^ Chen, Zeng-Hao; Wang, Ruo-Wen; Qing, Feng-Ling (2012). "Synthesis and biological evaluation of SGLT2 inhibitors: Gem-difluoromethylenated Dapagliflozin analogs". Tetrahedron Letters. 53 (17): 2171–2176. doi:10.1016/j.tetlet.2012.02.062.
  62. ^ a b Ng, Wai-Lung; Li, Ho-Chuen; Lau, Kit-Man; Chan, Anthony K. N.; Lau, Clara Bik-San; Shing, Tony K. M. (17 July 2017). "Concise and Stereodivergent Synthesis of Carbasugars Reveals Unexpected Structure-Activity Relationship (SAR) of SGLT2 Inhibition". Scientific Reports. 7 (1): 5581. Bibcode:2017NatSR...7.5581N. doi:10.1038/s41598-017-05895-9. ISSN 2045-2322. PMC 5514135. PMID 28717146.
  63. ^ "7.5: Electron Affinities". Chemistry LibreTexts. 18 November 2014. Diakses tanggal 30 September 2018.
  64. ^ Song, Kwang-Seop; Lee, Suk Ho; Kim, Min Ju; Seo, Hee Jeong; Lee, Junwon; Lee, Sung-Han; Jung, Myung Eun; Son, Eun-Jung; Lee, Minwoo; Kim, Jeongmin; Lee, Jinhwa (2010). "Synthesis and SAR of Thiazolylmethylphenyl Glucoside as Novel C-Aryl Glucoside SGLT2 Inhibitors". ACS Medicinal Chemistry Letters. 2 (2): 182–187. doi:10.1021/ml100256c. PMC 4018110. PMID 24900297.
  65. ^ Puchalska P, Crawford PA (2017). "Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics". Cell Metabolism. 25 (2): 262–284. doi:10.1016/j.cmet.2016.12.022. PMC 5313038. PMID 28178565.
  66. ^ Kolb H, Kempf K, Martin S (2021). "Ketone bodies: from enemy to friend and guardian angel". BMC Medicine. 19 (1) 313. doi:10.1186/s12916-021-02185-0. PMC 8656040. PMID 34879839.
  67. ^ Varzideh F, Kansakar U, Santulli G (July 2021). "SGLT2 inhibitors in cardiovascular medicine". Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 7 (4): e67 – e68. doi:10.1093/ehjcvp/pvab039. PMC 8488965. PMID 33964138.
  68. ^ Ratziu, Vlad; Francque, Sven; Sanyal, Arun (1 June 2022). "Breakthroughs in therapies for NASH and remaining challenges". Journal of Hepatology. 76 (6): 1263–1278. doi:10.1016/j.jhep.2022.04.002. ISSN 0168-8278. PMID 35589249. S2CID 248846797.
  69. ^ Androutsakos, Theodoros; Nasiri-Ansari, Narjes; Bakasis, Athanasios-Dimitrios; Kyrou, Ioannis; Efstathopoulos, Efstathios; Randeva, Harpal S.; Kassi, Eva (13 March 2022). "SGLT-2 Inhibitors in NAFLD: Expanding Their Role beyond Diabetes and Cardioprotection". International Journal of Molecular Sciences. 23 (6): 3107. doi:10.3390/ijms23063107. ISSN 1422-0067. PMC 8953901. PMID 35328527.
  70. ^ Li, Gang; Jiang, Yunxing; Xu, Hongbing; Koehler, Kirsten; Baksh, Sheriza; Shi, Leiyu; Wu, Shaowei; Zhang, Yuhui; Fox, Mary A. (4 August 2025). "Impact of ambient ozone exposure on cardiac biomarkers in heart failure and the role of Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: Findings from the TRACER-HF trial". Environmental Research. 285 (Part 4) 122532. doi:10.1016/j.envres.2025.122532. ISSN 0013-9351. PMID 40769484.

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement