Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Penghambat siklooksigenase-2

Penghambat siklooksigenase-2 (penghambat COX-2; juga dikenal sebagai "koksib") adalah jenis obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang secara langsung menargetkan siklooksigenase-2 (COX-2), enzim yang bertanggung jawab atas peradangan dan nyeri. Selektivitas penargetan COX-2 mengurangi risiko tukak lambung dan merupakan fitur utama selekoksib, rofekoksib, dan anggota lain dari kelas obat ini.[1]

Setelah beberapa obat penghambat COX-2 disetujui untuk dipasarkan, data dari uji klinis mengungkapkan bahwa penghambat COX-2 menyebabkan peningkatan signifikan dalam serangan jantung dan strok, dengan beberapa obat dalam kelas ini memiliki risiko yang lebih buruk daripada yang lain. Rofekoksib ditarik dari pasaran pada tahun 2004 karena kekhawatiran ini, sementara selekoksib dan OAINS tradisional menerima peringatan kotak pada labelnya. Banyak penghambat spesifik COX-2 telah ditarik dari pasar AS. Hingga Desember 2011, hanya selekoksib yang masih tersedia untuk dibeli di Amerika Serikat. Di Uni Eropa, selekoksib, parekoksib, dan etorikoksib telah disetujui untuk digunakan oleh Badan Pengawas Obat Eropa.[2]

Parasetamol (asetaminofen) menghambat COX-2 hampir secara eksklusif di dalam otak dan hanya sedikit di bagian tubuh lainnya, meskipun tidak dianggap sebagai OAINS, karena hanya memiliki aktivitas antiinflamasi yang kecil.[3][4]

Kegunaan medis

Beberapa penghambat COX-2 digunakan dalam dosis tunggal untuk mengobati nyeri pascabedah.[5][6] Dalam peran ini, etorikoksib tampaknya sama baiknya, jika tidak lebih baik, daripada obat penghilang nyeri lainnya, dan selekoksib tampaknya sama bermanfaatnya dengan ibuprofen.[7][8]

OAINS sering digunakan dalam pengobatan serangan encok akut. Penghambat COX-2 tampaknya bekerja sebaik OAINS nonselektif, seperti aspirin. Mereka belum dibandingkan dengan pilihan pengobatan lain seperti kolkisin atau glukokortikoid.[9][10]

Kanker

COX-2 tampaknya berhubungan dengan kanker dan pertumbuhan abnormal di saluran usus. Ekspresi berlebihan COX-2 menghasilkan prostaglandin berlebih, yang telah terbukti meningkatkan kemungkinan kanker kolorektal.[11] Penghambat COX telah terbukti mengurangi kejadian kanker dan pertumbuhan prakanker. Institut Kanker Nasional telah melakukan beberapa penelitian tentang COX-2 dan kanker.[12] COX-2 dapat bertindak sebagai enzim anti-tumor, tetapi hanya dalam kasus-kasus tertentu.[13] FDA telah menyetujui selekoksib untuk pengobatan poliposis adenomatosa familial (FAP).[14] Penghambat COX-2 saat ini sedang dipelajari dalam kanker payudara[15] dan tampaknya bermanfaat.[16]

Gangguan Neuropsikiatri

Penghambat COX-2 telah ditemukan efektif dalam menekan jalur neurodegeneratif inflamasi, dengan hasil yang bermanfaat dalam penelitian hewan untuk gangguan depresi mayor, serta skizofrenia, gangguan bipolar, dan gangguan obsesif-kompulsif.[17] Hal ini perlu dikonfirmasi dalam uji klinis pada manusia.[18] Studi saat ini mendukung adanya hubungan antara gangguan seperti ini dengan peradangan kronis, yang tampaknya menurun dengan penggunaan penghambat COX-2.[17]

Target lainnya

Penghambatan COX-2 sangat penting untuk fungsi antiinflamasi dan analgesik dari penghambat COX-2 selektif selekoksib. Namun, terkait dengan potensi obat ini untuk terapi kanker stadium lanjut, masih belum jelas apakah penghambatan COX-2 memainkan peran dominan, dan ini telah menjadi isu kontroversial dan banyak diteliti. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa komponen intraseluler tambahan (selain COX-2) telah ditemukan yang tampaknya penting untuk memediasi efek antikanker selekoksib tanpa adanya COX-2.[19] Selain itu, sebuah studi baru-baru ini dengan berbagai sel tumor ganas menunjukkan bahwa selekoksib dapat menghambat pertumbuhan sel-sel ini, meskipun beberapa sel kanker ini bahkan tidak mengandung COX-2.[20]

Dukungan tambahan untuk gagasan bahwa target lain selain COX-2 penting untuk efek antikanker selekoksib telah datang dari studi dengan versi selekoksib yang dimodifikasi secara kimia. Beberapa lusin analog selekoksib dihasilkan dengan sedikit perubahan dalam struktur kimianya. Beberapa analog ini mempertahankan aktivitas penghambatan COX-2, sedangkan banyak dari yang lain tidak. Namun, ketika kemampuan semua senyawa ini untuk membunuh sel tumor dalam kultur sel diselidiki, ternyata potensi antitumor sama sekali tidak bergantung pada apakah senyawa tersebut dapat menghambat COX-2 atau tidak, menunjukkan bahwa penghambatan COX-2 tidak diperlukan untuk efek antikanker.[21][22] Salah satu senyawa ini yakni 2,5-dimetil-selekoksib, yang sama sekali tidak memiliki kemampuan untuk menghambat COX-2, justru ternyata menunjukkan aktivitas antikanker yang lebih kuat daripada selekoksib itu sendiri[23] dan efek antikanker ini juga dapat diverifikasi pada sel tumor yang sangat resisten terhadap obat[24] dan pada berbagai model tumor hewan.[25][26]

Efek Samping

Analisis data uji klinis mengungkapkan bahwa terdapat peningkatan signifikan pada tingkat kejadian vaskular seperti serangan jantung atau strok dengan penghambat COX-2 dibandingkan dengan plasebo.[27][28] Hasil ini menyebabkan Merck secara sukarela menarik rofekoksib dari pasar pada bulan September 2004 dan otoritas regulasi memberlakukan peringatan kotak pada label selekoksib. OAINS tradisional juga ditemukan memiliki risiko kardiovaskular, yang menyebabkan peringatan kotak serupa.[27]

Penyebab masalah kardiovaskular menjadi (dan tetap menjadi) subjek penelitian intensif. Hingga tahun 2012, hasil penelitian telah mengarah pada hipotesis bahwa efek samping kardiovaskular kemungkinan besar disebabkan oleh penghambatan COX-2 di pembuluh darah, yang menyebabkan penurunan produksi prostasiklin di dalamnya. Prostasiklin biasanya mencegah agregasi trombosit dan vasokonstriksi, sehingga penghambatannya dapat menyebabkan pembentukan gumpalan darah yang berlebihan dan tekanan darah tinggi.[29]

Penelitian

Sejarah Penelitian

Enzim COX-2 ditemukan pada tahun 1988 oleh Daniel Simmons, seorang peneliti Universitas Brigham Young.[30] Gen COX-2 mencit dikloning oleh ilmuwan UCLA Harvey Herschman, sebuah temuan yang dipublikasikan pada tahun 1991.[31]

Penelitian dasar yang mengarah pada penemuan penghambat COX-2 telah menjadi subjek setidaknya dua tuntutan hukum. Universitas Brigham Young telah menggugat Pfizer, dengan tuduhan pelanggaran kontrak dari hubungan yang dimiliki BYU dengan perusahaan tersebut pada saat pekerjaan Simmons.[32][33] Kesepakatan tercapai pada April 2012 di mana Pfizer setuju untuk membayar $450 juta.[34][35] Litigasi lainnya didasarkan pada Paten Amerika Serikat. Nomor 6.048.850[36] dimiliki oleh Universitas Rochester, yang mengklaim metode untuk mengobati nyeri tanpa menyebabkan gangguan pencernaan dengan menghambat COX-2 secara selektif. Ketika paten diterbitkan, universitas menggugat Searle (kemudian Pfizer) dalam kasus yang disebut, Universitas Rochester v. G.D. Searle & Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). Pengadilan memutuskan mendukung Searle pada tahun 2004, pada intinya menyatakan bahwa universitas telah mengklaim metode yang membutuhkan, namun tidak memberikan deskripsi tertulis tentang senyawa yang dapat menghambat COX-2, dan oleh karena itu paten tersebut tidak sah.[37][38]

Dalam pencarian penghambat enzim spesifik terhadap efek negatif prostaglandin yang tetap mempertahankan efek positifnya, ditemukan bahwa prostaglandin memang dapat dipisahkan menjadi dua kelas umum yang secara longgar dapat dianggap sebagai "prostaglandin baik" dan "prostaglandin buruk", sesuai dengan struktur enzim tertentu yang terlibat dalam biosintesisnya, yaitu siklooksigenase.

Prostaglandin yang sintesisnya melibatkan enzim siklooksigenase-I (atau COX-1) bertanggung jawab untuk pemeliharaan dan perlindungan saluran pencernaan, sedangkan prostaglandin yang sintesisnya melibatkan enzim siklooksigenase-2 (atau COX-2) bertanggung jawab untuk peradangan dan nyeri.

Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) yang ada saat ini berbeda dalam spesifisitas relatifnya terhadap COX-2 dan COX-1; Meskipun aspirin dan ibuprofen menghambat enzim COX-2 dan COX-1, OAINS lain tampaknya memiliki spesifisitas parsial terhadap COX-2, khususnya meloksikam.[39] Aspirin ≈170 kali lebih ampuh dalam menghambat COX-1 daripada COX-2.[40] Studi meloksikam 7,5 mg per hari selama 23 hari menemukan tingkat cedera lambung yang mirip dengan plasebo, dan untuk meloksikam 15 mg per hari tingkat cedera lebih rendah daripada OAINS lain; namun, dalam praktik klinis meloksikam masih dapat menyebabkan beberapa komplikasi tukak.

Valdekoksib dan rofekoksib sekitar 300 kali lebih ampuh dalam menghambat COX-2 daripada COX-1, tetapi terlalu toksik untuk jantung, menunjukkan kemungkinan meredakan nyeri dan peradangan tanpa iritasi gastrointestinal, dan menjanjikan manfaat bagi mereka yang sebelumnya mengalami efek samping atau memiliki komorbiditas yang dapat menyebabkan komplikasi tersebut. Selekoksib sekitar 30 kali lebih ampuh dalam menghambat COX-2 daripada COX-1, dengan etorikoksib 106 kali lebih ampuh.

Penipuan penelitian

Antara tahun 1996 dan 2009, Scott Reuben diduga melakukan penelitian klinis tentang penggunaan penghambat COX-2, seringkali dikombinasikan dengan gabapentin atau pregabalin, untuk pencegahan dan pengobatan nyeri pascabedah, penelitian yang pada tahun 2009 ditemukan sebagai penelitian palsu. Reuben mengaku bersalah, membayar denda, dan menjalani hukuman enam bulan penjara, serta kehilangan lisensi medisnya.[41] Tinjauan tahun 2009 terhadap meta-artikel yang digunakan dalam kedokteran berbasis bukti menemukan bahwa meskipun beberapa tinjauan tidak lagi valid ketika studi Reuben dihapus, kesimpulan dalam sebagian besar tinjauan tersebut tetap tidak berubah.[42] Tinjauan tersebut menemukan bahwa klaim utama Reuben yang perlu diperiksa kembali adalah "tidak adanya efek merugikan dari koksib pada penyembuhan tulang pascabedah tulang belakang, hasil jangka panjang yang bermanfaat setelah pemberian koksib secara preventif termasuk dugaan penurunan kejadian nyeri kronis pascabedah, dan kemanjuran analgesik ketorolak atau klonidin ketika ditambahkan ke anestesi lokal untuk anestesi regional intravena."[42][43]

Obat Penghambat COX-2 Awal

Celebrex (dan nama merek lain untuk selekoksib) diperkenalkan pada tahun 1999 dan dengan cepat menjadi obat baru yang paling sering diresepkan di Amerika Serikat. Pada Oktober 2000, penjualannya di AS melebihi 100 juta resep per tahun dengan nilai $3 miliar, dan masih terus meningkat. Penjualan Celebrex saja mencapai $3,1 miliar pada tahun 2001. Sebuah studi Spanyol menemukan bahwa antara Januari 2000 dan Juni 2001, 7% dari resep OAINS dan 29% dari pengeluaran OAINS adalah untuk penghambat COX-2. Selama periode penelitian, penghambat COX-2 meningkat dari 10,03% dari total OAINS yang diresepkan oleh dokter spesialis menjadi 29,79%; dan dari 1,52% menjadi 10,78% dari OAINS yang diresepkan oleh dokter perawatan primer (98,23% OAINS dan 94,61% penghambat COX-2 diresepkan oleh dokter perawatan primer). Untuk dokter spesialis, rofekoksib dan selekoksib adalah OAINS yang paling sering diresepkan ketiga dan kelima, tetapi pertama dan kedua dalam hal biaya; untuk dokter perawatan primer, keduanya adalah OAINS yang paling sering diresepkan kesembilan dan kedua belas, dan pertama dan keempat dalam hal biaya.

Upaya penjualan dan pemasaran didukung oleh dua uji coba besar, Studi Keamanan Artritis Jangka Panjang Selekoksib[44] (CLASS) di JAMA, dan "Penelitian Hasil Gastrointestinal Vioxx" (VIGOR).[45] Uji coba VIGOR kemudian terbukti didasarkan pada data yang salah, dan rofekoksib akhirnya ditarik dari pasaran.[46]

Studi VIGOR dan kontroversi publikasi

Uji coba VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), "yang menjadi cikal bakal obat rofekoksib (Vioxx) milik Merck,"[46] berada di pusat perselisihan tentang etika jurnal medis. Dalam uji coba VIGOR, lebih dari 8.000 pasien diacak untuk menerima naproksen atau rofekoksib. Kedua studi tersebut menyimpulkan bahwa OAINS spesifik COX-2 dikaitkan dengan efek samping gastrointestinal yang jauh lebih sedikit. Dalam uji coba CLASS yang membandingkan selekoksib 800 mg/hari dengan ibuprofen 2400 mg/hari dan diklofenak 150 mg/hari untuk osteoartritis atau artritis reumatoid selama enam bulan, selekoksib dikaitkan dengan komplikasi saluran pencernaan bagian atas yang secara signifikan lebih sedikit (0,44% vs. 1,27%, p = 0,04), tanpa perbedaan signifikan dalam insiden kejadian kardiovaskular pada pasien yang tidak mengonsumsi aspirin untuk profilaksis kardiovaskular.

Hasil uji coba VIGOR dipublikasikan pada tahun 2000 di New England Journal of Medicine[47] Bombardier dan tim penelitiannya mengklaim bahwa terdapat "peningkatan serangan jantung pada pasien yang diberi rofekoksib (0,4%) dibandingkan dengan pasien yang diberi naproksen (0,1%)" dan "pasien yang diberi naproksen mengalami 121 efek samping dibandingkan dengan 56 pada pasien yang mengonsumsi rofekoksib," sebuah "hasil yang luar biasa bagi Merck" yang "berkontribusi pada penjualan rofekoksib yang sangat besar."[46] Para ilmuwan Merck salah menafsirkan temuan tersebut sebagai efek perlindungan naproksen, dan mengatakan kepada FDA bahwa perbedaan serangan jantung "terutama disebabkan oleh" efek perlindungan ini.[48] Pada bulan September 2001, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mengirimkan surat peringatan kepada CEO Merck yang menyatakan: "Kampanye promosi Anda mengabaikan fakta bahwa dalam studi VIGOR, pasien yang menggunakan rofekoksib diamati mengalami peningkatan empat hingga lima kali lipat serangan jantung (MI) dibandingkan dengan pasien yang menggunakan obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) pembanding (naproksen)."[49] Hal ini menyebabkan diperkenalkannya, pada bulan April 2002, peringatan pada label rofekoksib mengenai peningkatan risiko kejadian kardiovaskular (serangan jantung dan strok). Pada tahun 2005, The New England Journal of Medicine menerbitkan editorial yang menuduh Bombardier dkk. sengaja menyembunyikan data.[50]

Claire Bombardier, seorang ahli reumatologi dari Universitas Toronto, mengklaim bahwa uji coba VIGOR menunjukkan bahwa rofekoksib 50 mg/hari memiliki manfaat lebih dibandingkan naproksen untuk artritis reumatoid, khususnya bahwa rofekoksib mengurangi risiko tukak lambung simtomatik dan kejadian klinis saluran pencernaan bagian atas (perforasi, obstruksi, dan perdarahan) sebesar 54%; dari 3% menjadi 1,4%; risiko kejadian komplikasi saluran pencernaan bagian atas (perforasi komplikasi, obstruksi, dan perdarahan di saluran pencernaan bagian atas) sebesar 57%, dan risiko perdarahan dari mana saja di saluran pencernaan sebesar 62%. Upaya pemasaran besar-besaran memanfaatkan publikasi ini; rofekoksib adalah obat resep yang paling banyak diiklankan pada tahun 2000, dan selekoksib berada di urutan ketujuh,l menurut IMS Health.

Neuroblastoma

Tumor kecil pada sistem saraf simpatis (neuroblastoma) tampaknya memiliki tingkat ekspresi COX-2 yang abnormal.[51] Studi-studi ini melaporkan bahwa ekspresi berlebihan enzim COX-2 memiliki efek buruk pada penekan tumor, p53. p53 adalah faktor transkripsi apoptosis yang biasanya ditemukan di sitosol. Ketika DNA sel rusak hingga tidak dapat diperbaiki, p53 diangkut ke nukleus di mana ia mendorong apoptosis yang dimediasi p53. Dua metabolit COX-2, yakni prostaglandin A2 (PGA2) dan A1 (PGA1), bila hadir dalam jumlah tinggi, mengikat p53 di sitosol dan menghambat kemampuannya untuk menyeberang ke nukleus. Hal ini pada dasarnya mengisolasi p53 di sitosol dan mencegah apoptosis.[52] Koksib seperti selekoksib, dengan menghambat COX-2 yang diekspresikan secara berlebihan secara selektif, memungkinkan p53 untuk bekerja dengan benar. p53 fungsional memungkinkan sel neuroblastoma yang mengalami kerusakan DNA untuk melakukan bunuh diri melalui apoptosis, menghentikan pertumbuhan tumor.

Peningkatan regulasi COX-2 juga telah dikaitkan dengan fosforilasi dan aktivasi ligase ubikitin E3 HDM2, protein yang memediasi ligasi p53 dan penghancuran tag, melalui ubikitinasi. Mekanisme hiperaktivitas HDM2 neuroblastoma ini tidak diketahui. Studi telah menunjukkan bahwa penghambat COX-2 memblokir fosforilasi HDM2 sehingga mencegah aktivasinya. Secara in vitro, penggunaan penghambat COX-2 menurunkan tingkat HDM2 aktif yang ditemukan dalam sel neuroblastoma. Proses pasti bagaimana penghambat COX-2 memblokir fosforilasi HDM2 tidak diketahui, tetapi pengurangan tingkat konsentrasi HDM2 aktif yang dimediasi ini mengembalikan tingkat p53 seluler. Setelah pengobatan dengan penghambat COX-2, fungsi p53 yang dipulihkan memungkinkan sel neuroblastoma yang mengalami kerusakan DNA untuk melakukan bunuh diri melalui apoptosis sehingga mengurangi ukuran pertumbuhan tumor.[52]

Referensi

  1. ^ Lipfert P, Seitz R, Arndt JO (February 1987). "Studies of local anesthetic action on natural spike activity in the aortic nerve of cats". Anesthesiology. 66 (2). Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health): 210–213. doi:10.1097/00000542-198702000-00016. PMID 3813081. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the competitive inhibitors of cyclooxygenase (COX), the enzyme which mediates the bioconversion of arachidonic acid to inflammatory prostaglandins (PGs).
  2. ^ "Public data from Article 57 database". European Medicines Agency. 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2018-10-02. Diakses tanggal 25 June 2021.
  3. ^ Hinz B, Cheremina O, Brune K (February 2008). "Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man". FASEB Journal. 22 (2): 383–90. doi:10.1096/fj.07-8506com. PMID 17884974. S2CID 9633350.
  4. ^ Page CP, Curtis MJ, Sutter M, Walker M, Hoffman B (1998). Farmacología integrada (dalam bahasa Spanish). Elsevier España. ISBN 84-8174-340-2 – via Google Books. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
  5. ^ Tirunagari SK, Derry S, Moore RA, McQuay HJ (July 2009). "Single dose oral etodolac for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (3) CD007357. doi:10.1002/14651858.CD007357.pub2. PMC 4164827. PMID 19588426.
  6. ^ Bulley S, Derry S, Moore RA, McQuay HJ (October 2009). "Single dose oral rofecoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009 (4) CD004604. doi:10.1002/14651858.CD004604.pub3. PMC 4171390. PMID 19821329.
  7. ^ Clarke R, Derry S, Moore RA (May 2014). "Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (5) CD004309. doi:10.1002/14651858.CD004309.pub4. PMC 6485336. PMID 24809657.
  8. ^ Derry S, Moore RA (October 2013). "Single dose oral celecoxib for acute postoperative pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10 (10) CD004233. doi:10.1002/14651858.CD004233.pub4. PMC 4161494. PMID 24150982.
  9. ^ van Durme CM, Wechalekar MD, Landewé RB, Pardo Pardo J, Cyril S, van der Heijde D, Buchbinder R (December 2021). "Non-steroidal anti-inflammatory drugs for acute gout". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021 (12) CD010120. doi:10.1002/14651858.CD010120.pub3. PMC 8656463. PMID 34882311.
  10. ^ van Durme CM, Wechalekar MD, Landewé RB (June 2015). "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for treatment of acute gout". JAMA. 313 (22): 2276–2277. doi:10.1001/jama.2015.1881. PMID 26057289.
  11. ^ Greenhough A, Smartt HJ, Moore AE, Roberts HR, Williams AC, Paraskeva C, Kaidi A (March 2009). "The COX-2/PGE2 pathway: key roles in the hallmarks of cancer and adaptation to the tumour microenvironment". Carcinogenesis. 30 (3): 377–386. doi:10.1093/carcin/bgp014. PMID 19136477.
  12. ^ "COX-2 Inhibitors and Cancer". Fact Sheet. United States National Cancer Institute. Diarsipkan dari asli tanggal May 9, 2008.
  13. ^ Desai SJ, Prickril B, Rasooly A (April 2018). "Mechanisms of Phytonutrient Modulation of Cyclooxygenase-2 (COX-2) and Inflammation Related to Cancer". Nutrition and Cancer. 70 (3): 350–375. doi:10.1080/01635581.2018.1446091. PMC 6309701. PMID 29578814.
  14. ^ "FDA Approves Celebrex for New Indication". U.S. Food and Drug Administration. 23 December 1999. Diarsipkan dari asli tanggal May 10, 2008. Diakses tanggal May 8, 2008.
  15. ^ Chow LW, Loo WT, Toi M (October 2005). "Current directions for COX-2 inhibition in breast cancer". Biomedicine & Pharmacotherapy. 59 (Suppl 2): S281 – S284. doi:10.1016/S0753-3322(05)80046-0. PMID 16507393.
  16. ^ Farooqui M, Li Y, Rogers T, Poonawala T, Griffin RJ, Song CW, Gupta K (December 2007). "COX-2 inhibitor celecoxib prevents chronic morphine-induced promotion of angiogenesis, tumour growth, metastasis and mortality, without compromising analgesia". British Journal of Cancer. 97 (11): 1523–1531. doi:10.1038/sj.bjc.6604057. PMC 2360252. PMID 17971769.
  17. ^ a b Sethi R, Gómez-Coronado N, Walker AJ, Robertson OD, Agustini B, Berk M, Dodd S (4 September 2019). "Neurobiology and Therapeutic Potential of Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitors for Inflammation in Neuropsychiatric Disorders". Frontiers in Psychiatry. 10 605. doi:10.3389/fpsyt.2019.00605. PMC 6738329. PMID 31551825.
  18. ^ Müller N (January 2010). "COX-2 inhibitors as antidepressants and antipsychotics: clinical evidence". Current Opinion in Investigational Drugs. 11 (1): 31–42. PMID 20047157.
  19. ^ Schönthal AH (December 2007). "Direct non-cyclooxygenase-2 targets of celecoxib and their potential relevance for cancer therapy". British Journal of Cancer. 97 (11): 1465–1468. doi:10.1038/sj.bjc.6604049. PMC 2360267. PMID 17955049.
  20. ^ Chuang HC, Kardosh A, Gaffney KJ, Petasis NA, Schönthal AH (May 2008). "COX-2 inhibition is neither necessary nor sufficient for celecoxib to suppress tumor cell proliferation and focus formation in vitro". Molecular Cancer. 7 38. doi:10.1186/1476-4598-7-38. PMC 2396175. PMID 18485224.
  21. ^ Zhu J, Song X, Lin HP, Young DC, Yan S, Marquez VE, Chen CS (December 2002). "Using cyclooxygenase-2 inhibitors as molecular platforms to develop a new class of apoptosis-inducing agents". Journal of the National Cancer Institute. 94 (23): 1745–1757. doi:10.1093/jnci/94.23.1745. PMID 12464646.
  22. ^ Schönthal AH, Chen TC, Hofman FM, Louie SG, Petasis NA (February 2008). "Celecoxib analogs that lack COX-2 inhibitory function: preclinical development of novel anticancer drugs". Expert Opinion on Investigational Drugs. 17 (2): 197–208. doi:10.1517/13543784.17.2.197. PMID 18230053. S2CID 21093404.
  23. ^ Schönthal AH (April 2006). "Antitumor properties of dimethyl-celecoxib, a derivative of celecoxib that does not inhibit cyclooxygenase-2: implications for glioma therapy". Neurosurgical Focus. 20 (4): E21. doi:10.3171/foc.2006.20.4.14. PMID 16709027.
  24. ^ Kardosh A, Soriano N, Liu YT, Uddin J, Petasis NA, Hofman FM, et al. (December 2005). "Multitarget inhibition of drug-resistant multiple myeloma cell lines by dimethyl-celecoxib (DMC), a non-COX-2 inhibitory analog of celecoxib". Blood. 106 (13): 4330–4338. doi:10.1182/blood-2005-07-2819. PMID 16123214.
  25. ^ Pyrko P, Kardosh A, Liu YT, Soriano N, Xiong W, Chow RH, et al. (April 2007). "Calcium-activated endoplasmic reticulum stress as a major component of tumor cell death induced by 2,5-dimethyl-celecoxib, a non-coxib analogue of celecoxib". Molecular Cancer Therapeutics. 6 (4): 1262–1275. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0629. PMID 17431104. S2CID 34283027.
  26. ^ Kardosh A, Wang W, Uddin J, Petasis NA, Hofman FM, Chen TC, Schönthal AH (May 2005). "Dimethyl-celecoxib (DMC), a derivative of celecoxib that lacks cyclooxygenase-2-inhibitory function, potently mimics the anti-tumor effects of celecoxib on Burkitt's lymphoma in vitro and in vivo". Cancer Biology & Therapy. 4 (5): 571–582. doi:10.4161/cbt.4.5.1699. PMID 15846081. S2CID 21046732.
  27. ^ a b Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA (March 2007). "Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association". Circulation. 115 (12): 1634–1642. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.181424. PMID 17325246.
  28. ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (June 2006). "Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials". BMJ. 332 (7553): 1302–1308. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. PMC 1473048. PMID 16740558.
  29. ^ Cannon CP, Cannon PJ (June 2012). "Physiology. COX-2 inhibitors and cardiovascular risk". Science. 336 (6087): 1386–1387. Bibcode:2012Sci...336.1386C. doi:10.1126/science.1224398. PMID 22700906. S2CID 36654810.
  30. ^ Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (April 1991). "Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (7): 2692–2696. Bibcode:1991PNAS...88.2692X. doi:10.1073/pnas.88.7.2692. PMC 51304. PMID 1849272.
  31. ^ Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, Lim RW, Herschman HR (July 1991). "TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue". The Journal of Biological Chemistry. 266 (20): 12866–12872. doi:10.1016/S0021-9258(18)98774-0. PMID 1712772.
  32. ^ Yajnik J (2006-10-27). "University sues Pfizer over COX-2 research". The Scientist. Diarsipkan dari asli tanggal 2009-02-03. Diakses tanggal 2010-11-11.
  33. ^ Harvey T (2010-09-21). "BYU spices up Celebrex lawsuit against Pfizer". The Salt Lake Tribune. Diakses tanggal 2011-02-28.
  34. ^ Harvey T (May 1, 2012). "Pfizer, BYU settle Celebrex lawsuit for $450M". The Salt Lake Tribune.
  35. ^ "Pfizer Settles B.Y.U. Lawsuit Over Development of Celebrex". The New York Times. Associated Press. 1 May 2012.
  36. ^ US 6048850, Young DA, O'Banion MK, Winn VD, "Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host", dikeluarkan tanggal 11 April 2000, diberikan kepada University of Rochester. 
  37. ^ Kadle R, ed. (2010). "Reach-Through Claims Declared Invalid". Publications: Hodgson Russ LLP. Diarsipkan dari asli tanggal 1 August 2010. Diakses tanggal 2015-05-23.
  38. ^ University Of Rochester, Plaintiff-Appellant, V. G.D. Searle & Co., Inc., Monsanto Company, Pharmacia Corporation, and Pfizer Inc., Defendants-Appellees., 358 F.3d 916; 2004 U.S. App. LEXIS 2458; 69 U.S.P.Q.2D (BNA) 1886 917 (United States Court of Appeals for the Federal Circuit 13 February 2004). “The University of Rochester ("Rochester") appeals from the decision of the United States District Court for the Western District of New York granting summary judgment that United States Patent 6,048,850 is invalid. Univ. of Rochester v. G.D. Searle & Co., 249 F. Supp. 2d 216 (W.D.N.Y. 2003). Because we conclude that the court did not err in holding the '850 patent invalid for failing to comply with the written description requirement of 35 U.S.C. § 112, P 1, and in granting summary judgment on that ground, we affirm.”
  39. ^ Ahmadi, Mohsen; Bekeschus, Sander; Weltmann, Klaus-Dieter; von Woedtke, Thomas; Wende, Kristian (2022). "Non-steroidal anti-inflammatory drugs: recent advances in the use of synthetic COX-2 inhibitors". RSC Medicinal Chemistry. 13 (5): 471–496. doi:10.1039/D1MD00280E. PMC 9132194. PMID 35685617.
  40. ^ Awtry EH, Loscalzo J (March 2000). "Aspirin". Circulation. 101 (10): 1206–1218. doi:10.1161/01.cir.101.10.1206. PMID 10715270.
  41. ^ Borrell B (10 March 2009). "A Medical Madoff: Anesthesiologist Faked Data in 21 Studies". Scientific American.
  42. ^ a b Marret E, Elia N, Dahl JB, McQuay HJ, Møiniche S, Moore RA, et al. (December 2009). "Susceptibility to fraud in systematic reviews: lessons from the Reuben case". Anesthesiology. 111 (6): 1279–1289. doi:10.1097/ALN.0b013e3181c14c3d. PMID 19934873.
  43. ^ White PF, Rosow CE, Shafer SL (March 2011). "The Scott Reuben saga: one last retraction". Anesthesia and Analgesia. 112 (3): 512–515. doi:10.1213/ANE.0b013e318209736f. PMID 21350225. S2CID 2857883.
  44. ^ Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. (September 2000). "Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study". JAMA. 284 (10): 1247–1255. doi:10.1001/jama.284.10.1247. PMID 10979111.
  45. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. (November 2000). "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group". The New England Journal of Medicine. 343 (21): 1520–8, 2 p following 1528. doi:10.1056/NEJM200011233432103. PMID 11087881.
  46. ^ a b c Smith R (August 2006). "Lapses at the new England journal of medicine". Journal of the Royal Society of Medicine. 99 (8): 380–382. doi:10.1177/014107680609900802. PMC 1533509. PMID 16893926.
  47. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. (November 2000). "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group". The New England Journal of Medicine. 343 (21). New England Journal of Medicine: 1520–8, 2 p following 1528. doi:10.1056/NEJM200011233432103. PMID 11087881.
  48. ^ "NAME OF DRUG: Rofecoxib (MK-0966): Memorandum" (PDF). Fda.gov. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal December 18, 2001. Diakses tanggal 4 January 2015.
  49. ^ Abrams TW (17 September 2001). "Warning Letter" (PDF). Division of Drug Marketing, Advertising, and Communications. Surat untuk Raymond V Gilmartin (Merck & Co., Inc). U.S. Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 6 January 2012. Diakses tanggal 4 January 2015.
  50. ^ Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (December 2005). "Expression of concern: Bombardier et al., "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis," N Engl J Med 2000;343:1520-8". The New England Journal of Medicine. 353 (26): 2813–2814. doi:10.1056/NEJMe058314. PMID 16339408. S2CID 10745161.
  51. ^ Johnsen JI, Lindskog M, Ponthan F, Pettersen I, Elfman L, Orrego A, et al. (October 2004). "Cyclooxygenase-2 is expressed in neuroblastoma, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce apoptosis and inhibit tumor growth in vivo". Cancer Research. 64 (20): 7210–7215. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1795. PMID 15492235. S2CID 10865602.
  52. ^ a b Lau L, Hansford LM, Cheng LS, Hang M, Baruchel S, Kaplan DR, Irwin MS (March 2007). "Cyclooxygenase inhibitors modulate the p53/HDM2 pathway and enhance chemotherapy-induced apoptosis in neuroblastoma". Oncogene. 26 (13): 1920–1931. doi:10.1038/sj.onc.1209981. PMID 16983334. S2CID 21996428.

Bacaan lanjutan

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement