Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Siklooksigenase-2

Siklooksigenase-2 (Bahasa Inggris: Cyclooxygenase-2, disingkat COX-2), juga dikenal sebagai prostaglandin-endoperoksida sintase 2 (HUGO PTGS2), adalah enzim yang pada manusia dikodekan oleh gen PTGS2.[1] Pada manusia, enzim ini merupakan salah satu dari tiga siklooksigenase. Enzim ini terlibat dalam konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin H2, prekursor penting prostasiklin, yang diekspresikan dalam peradangan.

Sejarah

PTGS2 (COX-2) ditemukan pada tahun 1991 oleh seorang laboran yakni Daniel Simmons[2][butuh sumber yang lebih baik] di Universitas Brigham Young.

Fungsi

PTGS2 (COX-2) mengubah asam arakidonat (AA) menjadi prostaglandin endoperoksida H2. PTGS merupakan target untuk OAINS dan penghambat spesifik PTGS2 (COX-2) yang disebut "koksib". PTGS-2 adalah homodimer sekuens. Setiap monomer enzim memiliki situs aktif peroksidase dan PTGS (COX). Enzim PTGS (COX) mengkatalisis konversi AA menjadi prostaglandin dalam dua langkah. Pertama, hidrogen diambil dari karbon 13 asam arakidonat, dan kemudian dua molekul oksigen ditambahkan oleh PTGS2 (COX-2), menghasilkan PGG2. Kedua, PGG2 direduksi menjadi PGH2 di situs aktif peroksidase. PGH2 yang disintesis diubah menjadi prostaglandin (PGD2, PGE2, PGF2α), prostasiklin (PGI2), atau tromboksan A2 oleh isomerase spesifik jaringan (Gambar 2).[3]

Sementara memetabolisme asam arakidonat terutama menjadi PGG2, COX-2 juga mengubah asam lemak ini menjadi sejumlah kecil campuran rasemat asam 15-hidroksiikosatetraenoat (15-HETE) yang terdiri dari ~22% stereoisomer 15(R)-HETE dan ~78% stereoisomer 15(S)-HETE serta sejumlah kecil 11(R)-HETE.[4] Kedua stereoisomer 15-HETE memiliki aktivitas biologis intrinsik, tetapi mungkin yang lebih penting dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi kelas agen utama, yaitu lipoksin. Lebih jauh lagi, COX-2 yang diobati dengan aspirin memetabolisme asam arakidonat hampir secara eksklusif menjadi 15(R)-HETE yang produknya dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi epi-lipoksin.[5]

COX-2 secara alami dihambat oleh kalsitriol (bentuk aktif vitamin D).[6][7]

Mekanisme

Asam arakidonat terikat pada enzim PTGS2 (COX-2). Interaksi polar antara asam arakidonat (sian) dan residu Ser-530 dan Tyr-385 ditunjukkan dengan garis putus-putus kuning. Substrat distabilkan oleh interaksi hidrofobik.[8]
Mekanisme aktivasi dan katalisis COX. Hidroperoksida mengoksidasi heme menjadi turunan feril-okso yang kemudian direduksi pada langkah pertama siklus peroksidase atau mengoksidasi tirosin 385 menjadi radikal bebas tirosil. Radikal bebas tirosil kemudian dapat mengoksidasi hidrogen 13-pro(S) dari asam arakidonat untuk memulai siklus COX.

Baik aktivitas peroksidase maupun PTGS dinonaktifkan selama katalisis melalui proses orde pertama berbasis mekanisme, yang berarti bahwa aktivitas peroksidase PGHS-2 atau PTGS turun menjadi nol dalam waktu 1–2 menit, bahkan dengan adanya substrat yang cukup.[9][10][11]

Konversi asam arakidonat menjadi PGG2 dapat ditunjukkan sebagai serangkaian reaksi radikal bebas yang analog dengan autoksidasi asam lemak tak jenuh ganda.[12] Hidrogen 13-pro(S) dihilangkan dan dioksigen menjebak radikal pentadienil pada karbon 11. Radikal 11-peroksil mengalami siklisasi pada karbon 9, dan radikal bebas berpusat karbon yang dihasilkan pada C-8 mengalami siklisasi pada karbon 12, sehingga menghasilkan endoperoksida. Radikal alilik yang dihasilkan terperangkap oleh dioksigen pada karbon 15 untuk membentuk radikal bebas 15-(S)-peroksil; radikal bebas ini kemudian direduksi menjadi PGG2. Hal ini didukung oleh bukti-bukti berikut: 1) efek isotop kinetik yang signifikan diamati untuk abstraksi hidrogen 13-pro (S); 2) radikal bebas berpusat karbon terperangkap selama katalisis;[13] 3) sejumlah kecil produk oksidasi terbentuk karena penangkapan oksigen dari perantara radikal alilik pada posisi 13 dan 15.[14][15]

Mekanisme lain di mana hidrogen 13-pro (S) dideprotonasi dan karbanion dioksidasi menjadi radikal bebas secara teoritis dimungkinkan. Namun, oksigenasi asam 10,10-difluoroarakidonat menjadi asam 11-(S)-hidroksieikosa-5,8,12,14-tetraenoat tidak konsisten dengan pembentukan intermediat karbanion karena akan menghilangkan fluorida untuk membentuk diena terkonjugasi.[16] Tidak adanya produk yang mengandung endoperoksida yang berasal dari asam 10,10-difluoroarakidonat dianggap menunjukkan pentingnya karbokation C-10 dalam sintesis PGG2.[17] Namun, mekanisme kationik mensyaratkan bahwa pembentukan endoperoksida terjadi sebelum penghilangan hidrogen 13-pro (S). Hal ini tidak konsisten dengan hasil percobaan isotop oksigenasi asam arakidonat.[18]

Struktur

Seperti yang ditunjukkan, ligan yang berbeda mengikat subunit alosterik atau subunit katalitik. Subunit alosterik mengikat non-substrat, mengaktifkan FA (misalnya asam palmitat). Subunit alosterik dengan asam lemak yang terikat mengaktifkan subunit katalitik dengan menurunkan Km untuk AA.[19]

PTGS2 (COX-2) ada sebagai homodimer, setiap monomer dengan massa molekuler sekitar 70 kDa. Struktur tersier dan kuaterner enzim PTGS1 (COX-1) dan PTGS2 (COX-2) hampir identik. Setiap subunit memiliki tiga domain struktural yang berbeda: domain faktor pertumbuhan epidermal (EGF) N-terminal pendek; bagian pengikat membran α-heliks; dan domain katalitik C-terminal. Enzim PTGS (COX, yang dapat dikelirukan dengan "sitokrom oksidase") adalah protein membran monotopik; domain pengikat membran terdiri dari serangkaian heliks α amfipatik dengan beberapa asam amino hidrofobik yang terpapar pada lapisan membran. PTGS1 (COX-1) dan PTGS2 (COX-2) adalah enzim bifungsional yang melakukan dua reaksi kimia berurutan di situs aktif yang berbeda secara spasial tetapi terhubung secara mekanistik. Baik situs aktif siklooksigenase maupun peroksidase terletak di domain katalitik, yang mencakup sekitar 80% protein. Domain katalitik homolog dengan peroksidase manusia dan mamalia seperti mieloperoksidase.[20][21]

Telah ditemukan bahwa PTGS2 (COX-2) manusia berfungsi sebagai heterodimer konformasional yang memiliki monomer katalitik (E-cat) dan monomer alosterik (E-allo). Heme hanya berikatan dengan situs peroksidase E-cat, sedangkan substrat serta penghambat enzim tertentu (misalnya selekoksib) berikatan dengan situs COX E-cat. E-cat diatur oleh E-allo dengan cara yang bergantung pada ligan apa yang terikat pada E-allo. Asam lemak (FA) substrat dan non-substrat serta beberapa penghambat PTGS (misalnya naproksen) lebih disukai berikatan dengan situs PTGS (COX) E-allo. Asam arakidonat dapat berikatan dengan E-cat dan E-allo, tetapi afinitas AA terhadap E-allo 25 kali lebih besar daripada terhadap Ecat. Asam palmitat, stimulator huPGHS-2 yang efektif, hanya berikatan dengan E-allo dalam kristal bersama asam palmitat/PGHS-2 tikus. Asam lemak non-substrat dapat mempotensiasi atau melemahkan penghambat PTGS (COX) tergantung pada asam lemak dan apakah penghambat tersebut berikatan dengan E-cat atau E-allo. Studi menunjukkan bahwa konsentrasi dan komposisi kumpulan asam lemak bebas di lingkungan tempat PGHS-2 berfungsi dalam sel, yang juga disebut sebagai sifat asam lemak, adalah faktor kunci yang mengatur aktivitas PGHS-2 dan responsnya terhadap penghambat PTGS (COX).[19]

Signifikansi klinis

Flurbiprofen (hijau), suatu OAINS (penghambat non-spesifik PTGS2 (COX-2)), terikat pada PTGS2 (COX-2). Flurbiprofen distabilkan melalui interaksi hidrofobik dan interaksi polar (Tyr-355 dan Arg-120).[22]

PTGS2 (COX-2) tidak diekspresikan dalam kondisi normal di sebagian besar sel, tetapi kadarnya meningkat selama peradangan. PTGS1 (COX-1) diekspresikan secara konstitutif di banyak jaringan dan merupakan bentuk dominan di mukosa lambung dan di ginjal.[23] Penghambatan PTGS1 (COX-1) mengurangi produksi basal PGE2 dan PG12 sitoprotektif di lambung, yang dapat berkontribusi pada tukak lambung. Karena PTGS2 (COX-2) umumnya hanya diekspresikan dalam sel di mana prostaglandin meningkat (misalnya selama peradangan), kandidat obat yang secara selektif menghambat PTGS2 (COX-2) diduga menunjukkan efek samping yang lebih sedikit[21] tetapi terbukti secara substansial meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular seperti serangan jantung dan strok. Dua mekanisme berbeda dapat menjelaskan efek yang kontradiktif. Aspirin dosis rendah melindungi terhadap serangan jantung dan strok dengan memblokir PTGS1 (COX-1) dari pembentukan prostaglandin yang disebut tromboksan A2. Tromboksan A2 merekatkan trombosit dan mendorong pembekuan; menghambatnya membantu mencegah penyakit jantung. Di sisi lain, PTGS2 (COX-2) adalah sumber prostaglandin yang lebih penting, khususnya prostasiklin yang ditemukan di lapisan pembuluh darah. Prostasiklin merelaksasi atau melepaskan ikatan trombosit, sehingga penghambat COX-2 selektif ("-koksib") meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular karena pembekuan.[24]

Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) menghambat produksi prostaglandin oleh PTGS1 (COX-1) dan PTGS2 (COX-2). OAINS yang selektif untuk penghambatan PTGS2 (COX-2) cenderung kurang menyebabkan efek samping saluran cerna dibandingkan obat tradisional, tetapi dapat menyebabkan kejadian kardiovaskular seperti gagal jantung, serangan jantung, dan strok. Studi dengan farmakologi dan genetika manusia, hewan pengerat yang dimanipulasi secara genetik, dan model hewan lainnya serta uji coba acak menunjukkan bahwa hal ini disebabkan oleh penekanan prostaglandin kardioprotektif yang bergantung pada PTGS2 (COX-2), khususnya prostasiklin.[25]

Ekspresi PTGS2 (COX-2) meningkat pada banyak kanker. Ekspresi berlebihan PTGS2 (COX-2) bersamaan dengan peningkatan angiogenesis dan ekspresi SLC2A1 (GLUT-1) secara signifikan berhubungan dengan karsinoma kantong empedu.[26] Selanjutnya, produk PTGS2 (COX-2) yakni PGH2, diubah oleh prostaglandin E2 sintase menjadi PGE2, yang pada gilirannya dapat merangsang perkembangan kanker. Akibatnya, penghambatan PTGS2 (COX-2) mungkin bermanfaat dalam pencegahan dan pengobatan jenis kanker ini.[27][28]

Ekspresi COX-2 ditemukan pada membran epiretinal idiopatik manusia.[29] Pemblokiran siklooksigenase oleh lornoksikam pada tahap akut peradangan mengurangi frekuensi pembentukan membran sebesar 43% pada model PVR dispase dan sebesar 31% pada model konkanavalin. Lornoksikam tidak hanya menormalkan ekspresi siklooksigenase pada kedua model PVR, tetapi juga menetralkan perubahan retina dan ketebalan koroid yang disebabkan oleh injeksi agen pro-inflamasi. Fakta-fakta ini menggarisbawahi pentingnya siklooksigenase dan prostaglandin dalam perkembangan PVR.[30]

Peningkatan ekspresi gen PTGS2 juga telah dikaitkan dengan berbagai tahapan reproduksi manusia. Keberadaan gen ditemukan di lempeng korion, di epitel amnion, sinsitiotrofoblas, fibroblas vili, trofoblas korion, trofoblas amnion, serta lempeng basal plasenta, di sel desidua dan sitotrofoblas ekstravili. Selama proses korioamnionitis/desiduitis, peningkatan ekspresi PTGS2 di amnion dan koriodesidua merupakan salah satu dari tiga efek terbatas peradangan di rahim. Peningkatan ekspresi gen PTGS2 di membran janin berhubungan dengan adanya peradangan, menyebabkan ekspresi gen prostaglandin rahim dan imunolokalisasi protein jalur prostaglandin di sel trofoblas korion dan desidua yang berdekatan, atau koriodesidua. PTGS2 terkait dengan sistem inflamasi dan telah diamati pada leukosit inflamasi. Telah dicatat bahwa terdapat korelasi positif dengan ekspresi PTGS2 di amnion selama persalinan spontan dan ditemukan memiliki peningkatan ekspresi seiring bertambahnya usia kehamilan setelah adanya persalinan tanpa perubahan yang diamati di amnion dan koriodesidua selama persalinan prematur atau cukup bulan. Selain itu, oksitosin merangsang ekspresi PTGS2 di sel miometrium.[31]

Pembawa alel mutan PTGS2 5939C di antara populasi Tionghoa Han telah terbukti memiliki risiko kanker lambung yang lebih tinggi. Selain itu, ditemukan hubungan antara infeksi Helicobacter pylori dan keberadaan alel 5939C.[32]

Selama strok iskemik, kekurangan oksigen dan glukosa memicu serangkaian respons inflamasi, yang menyebabkan peningkatan ekspresi COX-2, terutama pada neuron, sel glia, dan sel endotel.[33] Peningkatan ini berkontribusi pada produksi prostaglandin pro-inflamasi seperti PGE2, yang memperburuk kerusakan neuron dengan meningkatkan eksitotoksisitas, stres oksidatif, dan apoptosis.[34] Selain itu, prostaglandin yang berasal dari COX-2 dapat mengganggu integritas sawar darah otak (BBB), memungkinkan sel imun perifer dan mediator inflamasi untuk menginfiltrasi otak, yang selanjutnya memperburuk cedera otak.

Interaksi

PTGS2 telah terbukti berinteraksi dengan kaveolin 1.[35]

Referensi

  1. ^ Hla T, Neilson K (August 1992). "Human cyclooxygenase-2 cDNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (16): 7384–7388. Bibcode:1992PNAS...89.7384H. doi:10.1073/pnas.89.16.7384. PMC 49714. PMID 1380156.
  2. ^ Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL (April 1991). "Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 88 (7): 2692–2696. Bibcode:1991PNAS...88.2692X. doi:10.1073/pnas.88.7.2692. PMC 51304. PMID 1849272.
  3. ^ O'Banion MK (1999). "Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology". Critical Reviews in Neurobiology. 13 (1): 45–82. doi:10.1615/critrevneurobiol.v13.i1.30. PMID 10223523.
  4. ^ Mulugeta S, Suzuki T, Hernandez NT, Griesser M, Boeglin WE, Schneider C (March 2010). "Identification and absolute configuration of dihydroxy-arachidonic acids formed by oxygenation of 5S-HETE by native and aspirin-acetylated COX-2". Journal of Lipid Research. 51 (3): 575–585. doi:10.1194/jlr.M001719. PMC 2817587. PMID 19752399.
  5. ^ Serhan CN (2005). "Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution". Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids. 73 (3–4): 141–162. doi:10.1016/j.plefa.2005.05.002. PMID 16005201.
  6. ^ Wang Q, He Y, Shen Y, Zhang Q, Chen D, Zuo C, Qin J, Wang H, Wang J, Yu Y (April 2014). "Vitamin D inhibits COX-2 expression and inflammatory response by targeting thioesterase superfamily member 4". The Journal of Biological Chemistry. 289 (17): 11681–11694. doi:10.1074/jbc.M113.517581. PMC 4002078. PMID 24619416.
  7. ^ Kassi E, Adamopoulos C, Basdra EK, Papavassiliou AG (December 2013). "Role of vitamin D in atherosclerosis". Circulation. 128 (23): 2517–2531. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.002654. PMID 24297817.
  8. ^ PDB: 3OLT​
  9. ^ Smith WL, Garavito RM, DeWitt DL (December 1996). "Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2". The Journal of Biological Chemistry. 271 (52): 33157–33160. doi:10.1074/jbc.271.52.33157. PMID 8969167.
  10. ^ Wu G, Wei C, Kulmacz RJ, Osawa Y, Tsai AL (April 1999). "A mechanistic study of self-inactivation of the peroxidase activity in prostaglandin H synthase-1". The Journal of Biological Chemistry. 274 (14): 9231–9237. doi:10.1074/jbc.274.14.9231. PMID 10092596.
  11. ^ Callan OH, So OY, Swinney DC (February 1996). "The kinetic factors that determine the affinity and selectivity for slow binding inhibition of human prostaglandin H synthase 1 and 2 by indomethacin and flurbiprofen". The Journal of Biological Chemistry. 271 (7): 3548–3554. doi:10.1074/jbc.271.7.3548. PMID 8631960.
  12. ^ Porter NA (1986). "Mechanisms for the autoxidation of polyunsaturated lipids". Accounts of Chemical Research. 19 (9): 262–8. doi:10.1021/ar00129a001.
  13. ^ Mason RP, Kalyanaraman B, Tainer BE, Eling TE (June 1980). "A carbon-centered free radical intermediate in the prostaglandin synthetase oxidation of arachidonic acid. Spin trapping and oxygen uptake studies". The Journal of Biological Chemistry. 255 (11): 5019–5022. doi:10.1016/S0021-9258(19)70741-8. PMID 6246094.
  14. ^ Hecker M, Ullrich V, Fischer C, Meese CO (November 1987). "Identification of novel arachidonic acid metabolites formed by prostaglandin H synthase". European Journal of Biochemistry. 169 (1): 113–123. doi:10.1111/j.1432-1033.1987.tb13587.x. PMID 3119336.
  15. ^ Xiao G, Tsai AL, Palmer G, Boyar WC, Marshall PJ, Kulmacz RJ (February 1997). "Analysis of hydroperoxide-induced tyrosyl radicals and lipoxygenase activity in aspirin-treated human prostaglandin H synthase-2". Biochemistry. 36 (7): 1836–1845. doi:10.1021/bi962476u. PMID 9048568.
  16. ^ Kwok PY, Muellner FW, Fried J (June 1987). "Enzymatic conversions of 10,10-difluoroarachidonic acid with PGH synthase and soybean lipoxygenase". Journal of the American Chemical Society. 109 (12): 3692–3698. Bibcode:1987JAChS.109.3692K. doi:10.1021/ja00246a028.
  17. ^ Dean AM, Dean FM (May 1999). "Carbocations in the synthesis of prostaglandins by the cyclooxygenase of PGH synthase? A radical departure!". Protein Science. 8 (5): 1087–1098. doi:10.1110/ps.8.5.1087. PMC 2144324. PMID 10338019.
  18. ^ Hamberg M, Samuelsson B (November 1967). "On the mechanism of the biosynthesis of prostaglandins E-1 and F-1-alpha". The Journal of Biological Chemistry. 242 (22): 5336–5343. doi:10.1016/S0021-9258(18)99433-0. PMID 6070851.
  19. ^ a b Dong L, Vecchio AJ, Sharma NP, Jurban BJ, Malkowski MG, Smith WL (May 2011). "Human cyclooxygenase-2 is a sequence homodimer that functions as a conformational heterodimer". The Journal of Biological Chemistry. 286 (21): 19035–19046. doi:10.1074/jbc.M111.231969. PMC 3099718. PMID 21467029.
  20. ^ Picot D, Loll PJ, Garavito RM (January 1994). "The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1". Nature. 367 (6460): 243–249. Bibcode:1994Natur.367..243P. doi:10.1038/367243a0. PMID 8121489. S2CID 4340064.
  21. ^ a b Kurumbail RG, Kiefer JR, Marnett LJ (December 2001). "Cyclooxygenase enzymes: catalysis and inhibition". Current Opinion in Structural Biology. 11 (6): 752–760. doi:10.1016/S0959-440X(01)00277-9. PMID 11751058.
  22. ^ PDB: 3PGH​
  23. ^ Ali A, Wani AB, Malla BA, Poyya J, Dar NJ, Ali F, Ahmad SB, Rehman MU, Nadeem A (November 2023). "Network Pharmacology Integrated Molecular Docking and Dynamics to Elucidate Saffron Compounds Targeting Human COX-2 Protein". Medicina. 59 (12): 2058. doi:10.3390/medicina59122058. PMC 10744988. PMID 38138161.
  24. ^ Ruan CH, So SP, Ruan KH (January 2011). "Inducible COX-2 dominates over COX-1 in prostacyclin biosynthesis: mechanisms of COX-2 inhibitor risk to heart disease". Life Sciences. 88 (1–2): 24–30. doi:10.1016/j.lfs.2010.10.017. PMC 3046773. PMID 21035466.
  25. ^ Wang D, Patel VV, Ricciotti E, Zhou R, Levin MD, Gao E, Yu Z, Ferrari VA, Lu MM, Xu J, Zhang H, Hui Y, Cheng Y, Petrenko N, Yu Y, FitzGerald GA (May 2009). "Cardiomyocyte cyclooxygenase-2 influences cardiac rhythm and function". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (18): 7548–7552. Bibcode:2009PNAS..106.7548W. doi:10.1073/pnas.0805806106. PMC 2670242. PMID 19376970.
  26. ^ Legan M (August 2010). "Cyclooxygenase-2, p53 and glucose transporter-1 as predictors of malignancy in the development of gallbladder carcinomas". Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 10 (3): 192–196. doi:10.17305/bjbms.2010.2684. PMC 5504494. PMID 20846124.
  27. ^ Templat:EntrezGene
  28. ^ Menter DG, Schilsky RL, DuBois RN (March 2010). "Cyclooxygenase-2 and cancer treatment: understanding the risk should be worth the reward". Clinical Cancer Research. 16 (5): 1384–1390. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0788. PMC 4307592. PMID 20179228.
  29. ^ Kase S, Saito W, Ohno S, Ishida S (May 2010). "Cyclo-oxygenase-2 expression in human idiopathic epiretinal membrane". Retina. 30 (5): 719–723. doi:10.1097/iae.0b013e3181c59698. PMID 19996819. S2CID 205650971.
  30. ^ Tikhonovich MV, Erdiakov AK, Gavrilova SA (August 2018). "Nonsteroid anti-inflammatory therapy suppresses the development of proliferative vitreoretinopathy more effectively than a steroid one". International Ophthalmology. 38 (4): 1365–1378. doi:10.1007/s10792-017-0594-3. PMID 28639085. S2CID 4017540.
  31. ^ Phillips, Robert J et al. "Prostaglandin pathway gene expression in human placenta, amnion and choriodecidua is differentially affected by preterm and term labour and by uterine inflammation." BMC pregnancy and childbirth vol. 14 241. 22 Jul. 2014, doi:10.1186/1471-2393-14-241
  32. ^ Li Y, He W, Liu T, Zhang Q (December 2010). "A new cyclo-oxygenase-2 gene variant in the Han Chinese population is associated with an increased risk of gastric carcinoma". Molecular Diagnosis & Therapy. 14 (6): 351–355. doi:10.1007/bf03256392. PMID 21275453. S2CID 1229751.
  33. ^ Wei J, Du K, Cai Q, Ma L, Jiao Z, Tan J, Xu Z, Li J, Luo W, Chen J, Gao J, Zhang D, Huang C (November 2014). "Lead induces COX-2 expression in glial cells in a NFAT-dependent, AP-1/NFκB-independent manner". Toxicology. 325: 67–73. Bibcode:2014Toxgy.325...67W. doi:10.1016/j.tox.2014.08.012. PMC 4238429. PMID 25193092.
  34. ^ Lima IV, Bastos LF, Limborço-Filho M, Fiebich BL, de Oliveira AC (2012). "Role of prostaglandins in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases". Mediators of Inflammation. 2012 (1) 946813. doi:10.1155/2012/946813. PMC 3385693. PMID 22778499.
  35. ^ Liou JY, Deng WG, Gilroy DW, Shyue SK, Wu KK (September 2001). "Colocalization and interaction of cyclooxygenase-2 with caveolin-1 in human fibroblasts". The Journal of Biological Chemistry. 276 (37): 34975–34982. doi:10.1074/jbc.M105946200. PMID 11432874.

Bacaan lanjutan

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement