Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Irinotekan

Irinotekan
Data klinis
Nama dagangCamptosar, Campto, Onivyde, Romisan, dll
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa608043
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Intravena
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
BioavailabilitasNA
MetabolismeHati, glukuronidasi
Waktu paruh eliminasi6 - 12 jam
EkskresiSaluran empedu dan ginjal
Pengenal
  • (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroksi-
    3,14-diokso1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]kuinolin-
    9-il-[1,4'bipiperidina]-1'-karboksilat
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.219.260 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC33H38N4O6
Massa molar586,69 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C7OCC=6C(=O)N2C(\c1nc5c(c(c1C2)CC)cc(OC(=O)N4CCC(N3CCCCC3)CC4)cc5)=C/C=6[C@@]7(O)CC
  • InChI=1S/C33H38N4O6/c1-3-22-23-16-21(43-32(40)36-14-10-20(11-15-36)35-12-6-5-7-13-35)8-9-27(23)34-29-24(22)18-37-28(29)17-26-25(30(37)38)19-42-31(39)33(26,41)4-2/h8-9,16-17,20,41H,3-7,10-15,18-19H2,1-2H3/t33-/m0/s1 checkY
  • Key:UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Irinotekan adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati kanker usus besar dan kanker paru-paru sel kecil. Untuk kanker usus besar, obat ini digunakan sendiri atau dengan fluorourasil. Untuk kanker paru-paru sel kecil, obat ini digunakan dengan sisplatin. Obat ini diberikan secara intravena.[8]

Efek samping yang umum termasuk diare, muntah, penekanan sumsum tulang, rambut rontok, sesak napas, dan demam. Efek samping berat lainnya termasuk pembekuan darah, radang usus besar, dan reaksi alergi. Mereka yang memiliki dua salinan varian gen UGT1A1*28 berisiko lebih tinggi mengalami efek samping. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi.[8] Irinotekan adalah penghambat topoisomerase,[9] yang memblokir enzim topoisomerase I, yang mengakibatkan kerusakan DNA dan kematian sel.[8]

Irinotekan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1996.[8] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[10] Obat ini terbuat dari senyawa alami kamptotesin yang ditemukan di pohon hias Cina Camptotheca acuminata.[8][11]

Sejarah

Pada bulan Februari 2024, FDA menyetujui liposom irinotekan, dalam kombinasi dengan oksaliplatin, fluorourasil, dan leukovorin, untuk pengobatan lini pertama adenokarsinoma pankreas metastasis. Khasiat dievaluasi dalam NAPOLI 3 (NCT04083235), uji coba acak, multisenter, terbuka, terkontrol aktif pada 770 peserta dengan adenokarsinoma pankreas metastasis yang sebelumnya tidak menerima kemoterapi dalam pengaturan metastasis. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan wilayah, metastasis hati, dan status kinerja ECOG. Peserta diacak (1:1) untuk menerima salah satu perawatan berikut: NALIRIFOX: irinotekan liposom 50 mg/m2 sebagai infus intravena selama 90 menit, diikuti oleh oksaliplatin 60 mg/m2 sebagai infus intravena selama 120 menit, diikuti oleh leukovorin 400 mg/m2 secara intravena selama 30 menit, diikuti oleh fluorourasil 2400 mg/m2 secara intravena selama 46 jam, setiap 2 minggu; Gem+NabP: Nab-paklitaksel 125 mg/m2 sebagai infus intravena selama 35 menit, diikuti oleh gemsitabin 1000 mg/m2 secara intravena selama 30 menit pada hari ke-1, ke-8, dan ke-15 dari setiap siklus 28 hari. Aplikasi tersebut diberikan penunjukan obat piatu.[12]

Kegunaan medis

Penggunaan utamanya adalah pada kanker usus besar, khususnya dalam kombinasi dengan agen kemoterapi lainnya.[5] Ini termasuk regimen FOLFIRI, yang terdiri dari infus 5-fluorourasil, leukovorin, dan irinotekan. Regimen XELIRI terdiri dari kapesitabin dan irinotecan.[13][14]

Obat ini juga dapat digunakan bersama dengan fluorourasil dan leukovorin untuk kanker pankreas setelah kegagalan pengobatan awal.[6]

Pada bulan Februari 2024, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui liposom irinotekan, dalam kombinasi dengan oksaliplatin, fluorourasil, dan leukovorin, untuk pengobatan lini pertama adenokarsinoma pankreas metastasis.[12][6]

Efek samping

Efek samping irinotekan yang paling signifikan meliputi diare, mual dan muntah, neutropenia dan demam, infeksi darah atau paru-paru (sepsis, pneumonia), syok, dehidrasi, gagal ginjal, dan trombositopenia (kadar trombosit darah rendah).[7][15]

Diare

Diare dini terjadi selama atau segera setelah pemberian irinotekan, dan biasanya bersifat sementara dan jarang parah. Diare lanjut terjadi lebih dari 24 jam setelah pemberian irinotekan dan dapat mengancam jiwa, terkadang menyebabkan dehidrasi parah yang memerlukan rawat inap atau perawatan di unit perawatan intensif. Efek samping ini ditangani dengan penggunaan antidiare yang agresif seperti loperamid atau atropin pada buang air besar pertama yang encer.[16][17]

Imunosupresi

Sistem imun terdampak buruk oleh irinotekan. Hal ini tercermin dalam penurunan jumlah sel darah putih dalam darah, khususnya neutrofil.[16][17]

Mekanisme kerja

Kamptotesin, salah satu dari empat klasifikasi struktural utama senyawa antikanker yang berasal dari tumbuhan, adalah alkaloid sitotoksik yang terdiri dari struktur cincin pentasiklik yang mengandung gugus pirol (3, 4 β) kuinolin, bentuk lakton berkonfigurasi S, dan bentuk karboksilat.[18] Kamptotesin merupakan penghambat topoisomerase I. Analognya yakni irinotekan diaktifkan melalui hidrolisis menjadi SN-38, dan kemudian diinaktivasi melalui glukuronidasi oleh uridin difosfat glukuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1). Penghambatan topoisomerase I oleh metabolit aktif SN-38 pada akhirnya menyebabkan penghambatan replikasi dan transkripsi DNA.[15]

Aksi molekuler irinotekan terjadi dengan menjebak subset kompleks pembelahan DNA topoisomerase-1, yaitu kompleks dengan guanin +1 dalam urutan DNA. Satu molekul irinotekan menumpuk di dekat pasangan basa yang mengapit situs pembelahan yang diinduksi topoisomerase dan meracuni (menonaktifkan) enzim topoisomerase-1.[19]

Farmakokinetik

Pemberian

Irinotekan dapat diberikan melalui infus intravena selama 30 atau 90 menit dengan dosis 125 mg/m2 per minggu selama empat dari enam minggu atau 350 mg/m2 setiap tiga minggu.[20]

Distribusi

Irinotekan merupakan senyawa hidrofilik dengan volume distribusi yang besar (400 L/m2).[20][21] Pada pH fisiologis, irinotekan dan metabolit aktifnya yakni etil-10-hidroksi-kamptotesin (SN-38), terdapat dalam dua isoform kesetimbangan yang bergantung pada pH; cincin lakton aktif antitumor yang terhidrolisis menjadi isoform karboksilat.[21]

Dalam plasma, sebagian besar irinotekan dan SN-38 terikat pada albumin, yang menstabilkan bentuk laktonnya. Dalam darah, irinotekan dan SN-38 terikat pada trombosit dan sel darah merah.[21]

Irinotekan memiliki farmakokinetik linear. Model farmakokinetik populasi mengasumsikan model tiga kompartemen untuk irinotekan dan model dua kompartemen untuk SN-38.[21]

SN-38 memiliki waktu paruh distribusi yang pendek (sekitar 8 menit). Konsentrasi plasma puncaknya mencapai 2 jam setelah infus. SN-38 juga menunjukkan puncak kedua dalam konsentrasi plasma karena resirkulasi enterohepatik dan pelepasannya dari eritrosit.[21]

Metabolisme

Aktivasi oleh karboksiesterase dan butirilkolinesterase

Sekitar 2–5% pro-obat irinotekan dihidrolisis menjadi metabolit aktifnya (SN-38) di hati oleh dua enzim pengubah karboksiesterase (CES1 dan CES2) dan di plasma oleh butirilkolinesterase (hBChE). CES2 memiliki afinitas 12,5 kali lebih tinggi terhadap irinotekan dibandingkan CES1. Sementara itu, butirilkolinesterase memiliki aktivitas 6 kali lebih tinggi terhadap irinotekan dibandingkan CES. Setelah konversi, SN-38 secara aktif diangkut ke hati oleh transporter 1B1, polipeptida pengangkut anion organik (OATP).[21][22]

Inaktivasi oleh uridin difosfat glukuronosiltransferase

SN-38 diinaktivasi melalui glukuronidasi menjadi SN-38G (konjugat β-glukuronida) oleh beberapa enzim uridin difosfat glukuronosiltransferase (UGT) di hati (UGT1A1, UGT1A9) dan ekstrahepatik (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A10) dan diekskresikan ke dalam empedu.[21][22] Beberapa polimorfisme UGT memengaruhi farmakokinetik irinotekan, misalnya penurunan aktivitas UGT1 yang dapat menyebabkan toksisitas berat. Selain itu, UGT1A1 mengkonjugasikan bilirubin dan glukuronidasi bilirubin merupakan faktor risiko lain untuk peningkatan toksisitas[21]

Dekonjugasi oleh β-glukuronidase

Bakteri usus menghasilkan β-glukuronidase yang mendekonjugasikan SN-38G menjadi SN-38 yang mengakibatkan resirkulasi enterohepatik SN-38.[21][22]

Metabolisme oleh enzim sitokrom P450

Irinotekan dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 intrahepatik, CYP3A4 dan CYP3A5 menjadi metabolit tidak aktif APC (7-etil-10-[4-N-(asam 5-aminopentanoat)-1-piperidino] karboniloksikamptotesin) dan NPC (7-etil-10-[4-amino-1-piperidino] karboniloksikamptotesin). NPC dapat dikonversi lebih lanjut oleh CES1 dan CES2 di hati menjadi SN-38.[21][22] Induksi atau penghambatan enzim CYP3A dengan merokok, beberapa herbal, dan obat-obatan dapat mengakibatkan interaksi dengan irinotekan.[21]

Transportasi ke empedu

Irinotekan diangkut ke empedu oleh protein transporter kaset pengikat ATP (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2, dan ABCG2.[21][22]

Eliminasi

Klirens irinotekan sebagian besar melalui empedu (66%) dan diperkirakan 12–21 L/jam/m2. Semua metabolit (kecuali SN-38G) sebagian besar diekskresikan dalam feses.[21][22] Waktu paruh eliminasi irinotekan dilaporkan antara 5 dan 18 jam. Waktu paruh SN-38 dilaporkan antara 6 dan 32 jam.[21]

Terdapat variabilitas antar individu yang tinggi (30%) dalam parameter farmakokinetik irinotekan yang dapat diubah oleh beberapa faktor termasuk usia, jenis kelamin, dosis, waktu pemberian, fungsi hati, aktivitas enzim, atau kadar hematokrit.[21][22]

Farmakogenomik

Irinotekan diubah oleh enzim menjadi metabolit aktifnya yakni SN-38, yang kemudian diinaktivasi oleh enzim UGT1A1 melalui glukuronidasi.

Pasien varian *28

Orang dengan varian UGT1A1 yang disebut TA7, juga dikenal sebagai "varian *28", mengekspresikan lebih sedikit enzim UGT1A1 di hati mereka dan sering mengalami sindrom Gilbert. Selama kemoterapi, mereka menerima dosis yang lebih besar dari yang diharapkan karena tubuh mereka tidak mampu membersihkan irinotekan secepat orang lain. Dalam studi, hal ini berkaitan dengan insiden neutropenia dan diare berat yang lebih tinggi.[23]

Pada tahun 2004, sebuah studi klinis dilakukan yang memvalidasi secara prospektif hubungan varian *28 dengan toksisitas yang lebih besar dan kemampuan pengujian genetik dalam memprediksi toksisitas tersebut sebelum pemberian kemoterapi.[23]

Pada tahun 2005, FDA membuat perubahan pada pelabelan irinotekan untuk menambahkan rekomendasi farmakogenomik, sehingga penerima irinotekan dengan polimorfisme homozigot (kedua salinan gen) pada gen UGT1A1, khususnya varian *28, harus dipertimbangkan untuk dosis obat yang dikurangi.[5] Irinotekan adalah salah satu agen kemoterapi pertama yang digunakan secara luas yang dosisnya disesuaikan dengan genotipe penerima.[24]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Irinotekan menerima persetujuan dipercepat dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 1996,[25] dan persetujuan penuh pada tahun 1998.[26][27][28]

Versi irinotekan yang dienkapsulasi liposom telah disetujui oleh FDA pada bulan Oktober 2015 untuk mengobati kanker pankreas metastasis.[29][30] Irinotekan juga disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Oktober 2016.[7]

Referensi

  1. ^ "Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2016". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Diakses tanggal 10 April 2023.
  2. ^ "Product monograph brand safety updates". Health Canada. 7 July 2016. Diakses tanggal 3 April 2024.
  3. ^ "Cancer therapies". Health Canada. 8 May 2018. Diakses tanggal 13 April 2024.
  4. ^ "Onivyde pegylated liposomal 4.3 mg/ml concentrate for solution for infusion – Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 18 February 2020. Diakses tanggal 25 May 2020.
  5. ^ a b c "Camptosar- irinotecan hydrochloride injection, solution". DailyMed. 10 February 2020. Diakses tanggal 25 May 2020.
  6. ^ a b c "Onivyde- irinotecan hydrochloride injection, powder, for solution". DailyMed. 20 October 2017. Diakses tanggal 25 May 2020.
  7. ^ a b c "Onivyde pegylated liposomal EPAR". European Medicines Agency (EMA). 25 October 2016. Diakses tanggal 25 May 2020. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  8. ^ a b c d e "Irinotecan Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 December 2016. Diakses tanggal 8 December 2016.
  9. ^ British national formulary : BNF 69 (Edisi 69). British Medical Association. 2015. hlm. 624. ISBN 9780857111562.
  10. ^ World Health Organization (2023). The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/371090. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
  11. ^ Heinrich M, Barnes J, Gibbons S, Williamson EM (2012). Fundamentals of pharmacognosy and phytotherapy (Edisi 2nd). Edinburgh: Elsevier. hlm. 130. ISBN 978-0-7020-5231-6. OCLC 802051297.
  12. ^ a b "FDA approves irinotecan liposome for first-line treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 February 2024. Diarsipkan dari asli tanggal 14 February 2024. Diakses tanggal 19 February 2024. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  13. ^ Guo Y, Shi M, Shen X, Yang C, Yang L, Zhang J (June 2014). "Capecitabine plus irinotecan versus 5-FU/leucovorin plus irinotecan in the treatment of colorectal cancer: a meta-analysis". Clinical Colorectal Cancer. 13 (2): 110–118. doi:10.1016/j.clcc.2013.12.004. PMID 24461997.
  14. ^ Kotaka M, Xu R, Muro K, Park YS, Morita S, Iwasa S, Uetake H, Nishina T, Nozawa H, Matsumoto H, Yamazaki K, Han SW, Wang W, Ahn JB, Deng Y, Cho SH, Ba Y, Lee KW, Zhang T, Satoh T, Buyse ME, Ryoo BY, Shen L, Sakamoto J, Kim TW (December 2016). "Study protocol of the Asian XELIRI ProjecT (AXEPT): a multinational, randomized, non-inferiority, phase III trial of second-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer, comparing the efficacy and safety of XELIRI with or without bevacizumab versus FOLFIRI with or without bevacizumab". Chinese Journal of Cancer. 35 (1): 102. doi:10.1186/s40880-016-0166-3. PMC 5178089. PMID 28007025.
  15. ^ a b "Onivyde: EPAR – Product Information" (PDF). European Medicines Agency. 25 October 2016. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 16 January 2017.
  16. ^ a b Haberfeld H, ed. (2021). Austria-Codex (dalam bahasa German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Irinotecan Kabi 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
  17. ^ a b Irinotecan monograph. Accessed 18 September 2021.
  18. ^ "Nirmala, M. Joyce, A. Samundeeswari, and P. Deepa Sankar. 2011. "Natural Plant Resources in Anti-Cancer Therapy-A Review." Research in Plant Biology 1 (3): 1–14".
  19. ^ Pommier Y (January 2013). "Drugging topoisomerases: lessons and challenges". ACS Chemical Biology. 8 (1): 82–95. doi:10.1021/cb300648v. PMC 3549721. PMID 23259582.
  20. ^ a b Reyhanoglu G, Smith T (2021). "Irinotecan". StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 32119328. Diakses tanggal 14 June 2021.
  21. ^ a b c d e f g h i j k l m n o de Man FM, Goey AK, van Schaik RH, Mathijssen RH, Bins S (October 2018). "Individualization of Irinotecan Treatment: A Review of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics". Clinical Pharmacokinetics. 57 (10): 1229–1254. doi:10.1007/s40262-018-0644-7. PMC 6132501. PMID 29520731.
  22. ^ a b c d e f g Kciuk M, Marciniak B, Kontek R (July 2020). "Irinotecan-Still an Important Player in Cancer Chemotherapy: A Comprehensive Overview". International Journal of Molecular Sciences. 21 (14): 4919. doi:10.3390/ijms21144919. PMC 7404108. PMID 32664667.
  23. ^ a b Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky M, Karrison T, Janisch L, Ramírez J, Rudin CM, Vokes EE, Ratain MJ (April 2004). "Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan". Journal of Clinical Oncology. 22 (8): 1382–1388. doi:10.1200/JCO.2004.07.173. PMID 15007088.
  24. ^ O'Dwyer PJ, Catalano RB (October 2006). "Uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and irinotecan: practical pharmacogenomics arrives in cancer therapy". Journal of Clinical Oncology. 24 (28): 4534–4538. doi:10.1200/JCO.2006.07.3031. PMID 17008691.
  25. ^ "Camptosar: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari asli tanggal 1 May 2017. Diakses tanggal 25 May 2020.
  26. ^ "Drug Approval Package: Camptosar (Irinotecan Hydrochloride) NDA# 20-571/S-008". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diakses tanggal 25 May 2020.
  27. ^ "New Cancer Drug Approved". The New York Times. 18 June 1996. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 31 May 2016. Diakses tanggal 1 September 2017.
  28. ^ Temple R (22 October 1998). "New Drug Application" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Surat untuk Walker JS. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 30 January 2012. Diakses tanggal 26 July 2011.
  29. ^ "Onivyde". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 September 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 10 November 2016. Diakses tanggal 25 May 2020.
  30. ^ News Release (22 October 2015). "FDA approves new treatment for advanced pancreatic cancer" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari asli tanggal 24 October 2015.

Bacaan lebih lanjut

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement