Glukuronidasi
Glukuronidasi sering terlibat dalam metabolisme obat seperti obat-obatan, polutan, bilirubin, androgen, estrogen, mineralokortikoid, glukokortikoid, turunan asam lemak, retinoid, dan asam empedu. Ikatan ini melibatkan ikatan glikosidik.[1]
Mekanisme
Glukuronidasi terdiri dari transfer komponen asam glukuronat dari asam uridina difosfat glukuronat ke substrat oleh beberapa jenis UDP-glukuronosiltransferase. Asam UDP-glukuronat (asam glukuronat yang terikat melalui ikatan glikosidik ke uridina difosfat) adalah perantara dalam proses ini dan terbentuk di hati. Salah satu contohnya adalah N-glukuronidasi amina aromatik, 4-aminobifenil, oleh UGT1A4 atau UGT1A9 dari hati manusia, tikus, atau mencit.[2]
Zat-zat yang dihasilkan dari glukuronidasi dikenal sebagai "glukuronida" (atau glukuronosida) dan biasanya jauh lebih larut dalam air daripada zat-zat yang tidak mengandung asam glukuronat yang menjadi asal sintesisnya. Tubuh manusia menggunakan glukuronidasi untuk membuat berbagai macam zat lebih larut dalam air, dan dengan cara ini, memungkinkan eliminasi selanjutnya dari tubuh melalui urin atau feses (melalui empedu dari hati). Hormon diglukuronidasi untuk memudahkan transportasi ke seluruh tubuh. Farmakolog telah menghubungkan obat-obatan dengan asam glukuronat untuk memungkinkan pengiriman yang lebih efektif dari berbagai macam terapi potensial. Terkadang zat-zat toksik juga menjadi kurang toksik setelah glukuronidasi.
Konjugasi molekul xenobiotik dengan spesies molekul hidrofilik seperti asam glukuronat dikenal sebagai metabolisme fase II.
Lokasi
Glukuronidasi terutama terjadi di hati, meskipun enzim yang bertanggung jawab atas katalisisnya, yakni UDP-glukuroniltransferase, telah ditemukan di semua organ tubuh utama (misalnya usus, ginjal, otak, kelenjar adrenal, limpa, dan timus).[3][4]
Faktor-faktor yang mempengaruhi secara umum
Berbagai faktor mempengaruhi laju glukuronidasi, yang pada gilirannya akan mempengaruhi klirens molekul-molekul ini dari tubuh. Secara umum, peningkatan laju glukuronidasi mengakibatkan hilangnya potensi obat atau senyawa target.
| Faktor | Efek pada glukuronidasi[5] | Obat atau senyawa utama yang terpengaruh[5] | |
|---|---|---|---|
| Usia | Bayi | ↑ | Kloramfenikol, morfin, parasetamol, bilirubin, steroid |
| Lansia | ↑ atau tidak berubah | Tidak ditemukan perubahan untuk parasetamol, oksazepam, temazepam, atau propranolol. Penurunan klirens ditemukan untuk kodein-6-glukuronida, dan penurunan klirens oksazepam yang tidak terikat pada lansia yang sangat lanjut. | |
| Jenis kelamin | Wanita | ↓ | Klirens lebih tinggi pada pria untuk parasetamol, oksazepam, temazepam, dan propranolol. Kemungkinan peran aditif dengan CYP1A2 yang mengakibatkan konsentrasi klozapin dan olanzapin yang lebih tinggi pada wanita |
| Pria | ↑ | ||
| Bentuk tubuh | Kelebihan berat badan | ↑ | Klirens lorazepam, oksazepam, temazepam, dan parasetamol mungkin merupakan hasil dari pengikatan ukuran hati dan jumlah enzim |
| Kekurangan berat badan/kekurangan gizi | ↓ | Kloramfenikol, parasetamol | |
| Kondisi penyakit | Hepatitis fulminan, sirosis | ↓ | Zidovudin, oksazepam, lamotrigin |
| Hipotiroidisme | ↓ | Oksazepam, parasetamol | |
| HIV | ↓ | Parasetamol | |
| Merokok tembakau | ↑ | Propranolol, oksazepam, lorazepam, parasetamol. Mungkin peran aditif dengan induksi CYP1A2 yang menyebabkan penurunan konsentrasi klozapin dan olanzapin. | |
Obat-obatan yang terpengaruh
Banyak obat yang merupakan substrat untuk glukuronidasi sebagai bagian dari metabolismenya sangat terpengaruh oleh penghambat atau penginduksi jenis glukuronisiltransferase spesifiknya:
| Substrat | Penghambat glukuronidasi[5] | Penginduksi glukuronidasi[5][6] |
|---|---|---|
| Morfin |
|
|
| Oksazepam |
|
|
| Bilirubin |
| |
| Parasetamol |
|
|
| Androsteron |
|
|
| Karbamazepin- 10,11-transdiol |
|
|
| Kodein |
|
|
| Lamotrigin |
| |
| Lorazepam |
|
|
| Temazepam |
|
|
| Testosteron |
| |
| Zidovudin |
|
Referensi
- ^ King C, Rios G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-glucuronosyltransferases". Curr. Drug Metab. 1 (2): 143–61. doi:10.2174/1389200003339171. PMID 11465080.
- ^ Al-Zoughool M., Talaska, G. (2006). "4-Aminobiphenyl N-glucuronidation by liver microsomes: optimization of the reaction conditions and characterization of the UDP-glucoronosyltransferase isoforms". J. Appl. Toxicol. 26 (6): 524–532. doi:10.1002/jat.1172. PMID 17080401. S2CID 19782863. Pemeliharaan CS1: Banyak nama: authors list (link)
- ^ Ohno S, Nakajin, Shizuo (2008-10-06). "Determination of mRNA Expression of Human UDP-Glucuronosyltransferases and Application for Localization in Various Human Tissues by Real-Time Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction". Drug Metabolism and Disposition. 37 (1). American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics: 32–40. doi:10.1124/dmd.108.023598. PMID 18838504. S2CID 5150289. Diakses tanggal 2010-11-07.
- ^ Bock K, Köhle C (2005). "UDP-Glucuronosyltransferase 1A6: Structural, Functional, and Regulatory Aspects". Phase II Conjugation Enzymes and Transport Systems. Methods in Enzymology. Vol. 400. hlm. 57–75. doi:10.1016/S0076-6879(05)00004-2. ISBN 978-0-12-182805-9. PMID 16399343.
- ^ a b c d Unless else specified in boxes, then reference is: Liston H, Markowitz J, Devane C (2001). "Drug glucuronidation in clinical psychopharmacology". Journal of Clinical Psychopharmacology. 21 (5): 500–515. doi:10.1097/00004714-200110000-00008. PMID 11593076. S2CID 6068811.
- ^ Neil B. Sandson, Drug-Drug Interaction Primer
Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.
