Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Iproniazid

Artikel ini bukan mengenai Isoniazid.
Iproniazid
Data klinis
Nama dagangMarsilid, dll
AHFS/Drugs.comInternational Drug Names
Kode ATC
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas1
Pengenal
  • N-isopropilisonikotinohidrazida
Nomor CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.199 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC9H13N3O
Massa molar179,22 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
Kerapatan1,084 g/cm3
Titik didih265,9 °C (510,6 °F)
  • O=C(NNC(C)C)c1ccncc1
  • InChI=1S/C9H13N3O/c1-7(2)11-12-9(13)8-3-5-10-6-4-8/h3-7,11H,1-2H3,(H,12,13) checkY
  • Key:NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N checkY
  (verify)

Iproniazid adalah penghambat oksidase monoamina (MAOI) non-selektif dan ireversibel dari kelas hidrazina.[1][2] Obat ini adalah xenobiotika yang awalnya dirancang untuk mengobati tuberkulosis, tetapi kemudian paling banyak digunakan sebagai obat antidepresan. Namun, obat ini ditarik dari pasaran karena efek hepatotoksisitasnya.[3][4]

Sejarah

Iproniazid awalnya dikembangkan untuk pengobatan tuberkulosis, tetapi pada tahun 1952, sifat antidepresan senyawa ini ditemukan ketika para peneliti memperhatikan bahwa pasien menjadi sangat bahagia ketika diberi isoniazid, antibiotik terkait.[1][5] Selanjutnya, penambahan rantai isopropil pada isoniazid menyebabkan pengembangannya sebagai antidepresan dan disetujui untuk digunakan pada tahun 1958. Obat ini ditarik di sebagian besar dunia beberapa tahun kemudian pada tahun 1961 karena insiden hepatitis yang tinggi, dan digantikan oleh obat-obatan yang kurang hepatotoksik seperti fenelzin dan isokarboksazid.[1] Kanada secara mengejutkan menarik iproniazid pada Juli 1964 karena interaksi dengan produk makanan yang mengandung tiramin.[6][7] Meskipun demikian, iproniazid memiliki nilai historis karena membantu menetapkan hubungan antara gangguan kejiwaan dan metabolisme neurotransmiter.[4]

Meskipun iproniazid adalah salah satu antidepresan pertama yang pernah dipasarkan, dekstroamfetamin[8] mendahuluinya; dan herbal seperti Cannabis dan kemenyan arab telah digunakan secara tradisional selama ribuan tahun untuk, antara lain mengubah suasana hati, meskipun baru pada tahun 2012 salah satu komponen asap kemenyan arab ditemukan memiliki efek antidepresan pada tikus.[9] [10][11]

Struktur dan reaktivitas

Struktur iproniazid secara kimiawi, baik dalam struktur maupun reaktivitas, mirip dengan isoniazid. Iproniazid adalah hidrazina tersubstitusi yang bagian isopropil hidrazinanya penting untuk penghambatan aktivitas oksidase monoamina.[12]

Sintesis

Gambar ini menunjukkan berbagai jalur sintesis menuju iproniazid.

Terdapat beberapa rute untuk mensintesis iproniazid. Prekursor yang paling umum adalah metil isonikotinat yang membentuk isonikotinohidrazida ketika bereaksi dengan hidrazina.[13] Isonikotinohidrazida dapat diubah menjadi iproniazid melalui berbagai jalur.

Salah satu jalur sintesis melibatkan AcMe yang menghasilkan pembentukan N'-(propan-2-ilidena)isonikotinohidrazida. Selanjutnya, ikatan C=N dihidrogenasi secara selektif dengan adanya katalis platina dan dengan air, alkohol, atau asam asetat sebagai pelarut.[14][15]

Pada jalur lain, isonikotinohidrazida bereaksi dengan 2-bromopropana atau 2-kloropropana dalam reaksi adisi N-isopropil ke gugus hidrazina. Hal ini secara langsung menyebabkan terbentuknya iproniazid.[16][17]

Reaksi dan mekanisme kerja

Iproniazid menghambat aktivitas oksidase monoamina (MAO) baik secara langsung maupun melalui pembentukan metabolit aktifnya, yakni isopropilhidrazina. Pembentukan isopropilhidrazina dari iproniazid telah diamati tanpa adanya MAO.[12] Baik iproniazid maupun isopropilhidrazina bereaksi di dekat situs aktif MAO. Reaksi ini merupakan reaksi orde pertama progresif dengan energi aktivasi yang tinggi. Dengan adanya oksigen, reaksi ini bersifat ireversibel, karena terjadi dehidrogenasi iproniazid di situs aktif enzim. Dehidrogenasi ini menyerupai langkah pertama oksidasi amina. Setelah dehidrogenasi, iproniazid selanjutnya bereaksi dengan enzim.[18]

Penghambatan MAO oleh iproniazid bersifat kompetitif dan sensitif terhadap perubahan pH dan suhu, mirip dengan oksidasi substrat monoamina. Penghambatan tidak dapat dibalikkan dengan penambahan substrat.[18] Iproniazid mampu menggantikan penghambat non-hidrazina, tetapi tidak terhadap penghambat hidrazina lainnya dari situs aktif enzim.[12]

Untuk meningkatkan penghambatan oksidase monoamina, sianida dapat digunakan. Namun, reaksi tetap bergantung pada oksigen. Penghambatan MAO dapat dikurangi dengan penambahan glutation, yang menunjukkan konjugasi non-enzimatik iproniazid atau isopropilhidrazina dengan glutation.[18]

Metabolisme dan toksisitas

Gambar ini menunjukkan metabolisme iproniazid. Metabolit terpenting (yang diusulkan) adalah radikal isopropil yang diduga bertanggung jawab atas hepatotoksisitas iproniazid.[3][19]

Iproniazid dimetabolisme dalam tubuh. Iproniazid diubah menjadi isopropil hidrazina dan asam isonikotinat dalam reaksi hidrolisis awal. Isopropil hidrazina dapat dilepaskan ke dalam darah atau dapat diaktifkan secara metabolik oleh enzim CYP450 mikrosomal.[19] Oksidasi isopropil hidrazin ini merupakan reaksi toksifikasi yang pada akhirnya dapat menyebabkan pembentukan agen pengalkilasi: radikal isopropil.[3] Nekrosis hati ditemukan pada tikus dengan dosis serendah 10 mg/kg.[19]

Radikal Isopropil

Kehadiran radikal isopropil ditunjukkan oleh produk metabolisme iproniazid lainnya yang diamati: gas propana.[3]

Agen pengalkilasi memiliki kemampuan untuk mengikat gugus kimia seperti gugus amino, fosfat, hidroksil, imidazol, dan sulfhidril. Radikal isopropil yang terbentuk mampu membentuk konjugat S-isopropil secara in vitro. Hal ini mengurangi ikatan kovalen dengan protein lain, namun hanya diamati secara in vitro. Secara in vivo, dosis hepatotoksik isopropil hidrazin selaku prekursor radikal isopropil, tidak mengurangi senyawa yang mengandung gugus sulfhidril.[3]

Nekrosis Hati

Radikal isopropil yang terbentuk sebagai akibat metabolisme iproniazid, mampu mengikat secara kovalen protein dan makromolekul lain di hati. Interaksi ini adalah penyebab hepatotoksisitas iproniazid. Ikatan kovalen mengakibatkan nekrosis hati dengan kemungkinan mengubah fungsi protein yang menyebabkan stres organel dan toksisitas akut.[20][21] Namun, mekanisme pasti bagaimana ikatan turunan iproniazid dengan protein hati dapat menyebabkan nekrosis hati masih belum jelas.[3]

Enzim sitokrom P450 hadir dalam konsentrasi tertinggi di hati, menyebabkan sebagian besar agen pengalkilasi diproduksi di hati. Ini menjelaskan mengapa hati sebagian besar rusak oleh ikatan kovalen agen pengalkilasi seperti radikal isopropil. Model tikus dan model hewan lainnya telah menunjukkan bahwa enzim sitokrom P450 mengubah isopropil hidrazina menjadi senyawa pengalkilasi yang menyebabkan nekrosis hati. Induser kelas enzim sitokrom P450 mikrosomal hati yakni fenobarbital, sangat meningkatkan kemungkinan nekrosis. Sebaliknya, senyawa kobalt(II) klorida, piperonil butoksida, dan alfa-naftilisotiosianat menghambat enzim mikrosomal yang mengakibatkan penurunan kemungkinan nekrosis akibat isopropil hidrazina.[19]

Metabolisme ke bentuk lain

Iproniazid juga dapat dimetabolisme melalui O-dealkilasi dari iproniazid menjadi aseton dan isoniazid. Isoniazid dapat mengalami metabolisme lebih lanjut melalui berbagai jalur metabolisme, yang salah satunya akhirnya menghasilkan agen pengalkilasi juga. Jalur metabolisme yang meracuni ini termasuk N-asetilasi. Reaksi yang melibatkan asetilasi dipengaruhi oleh variasi genetik, yakni fenotipe asetilator. Respons toksikologi terhadap isoniazid (dan dengan demikian iproniazid) oleh karena itu dapat dipengaruhi oleh perbedaan antar individu.

Aseton juga dapat diproduksi melalui jalur alternatif sebagai metabolit isopropil hidrazina. Pada akhirnya diubah menjadi CO2 dan dihembuskan.[3]

Asam isonikotinat

Asam isonikotinat, yang terbentuk selama hidrolisis iproniazid, digambarkan sebagai senyawa yang cukup toksik dan alergen dengan efek kumulatif.[22] Asam isonikotinat selanjutnya dimetabolisme melalui konjugasi glisina atau konjugasi asam glukuronat.[19][23]

Efek toksik lainnya

Iproniazid juga dapat berinteraksi dengan produk makanan yang mengandung tirosin yang dapat menimbulkan efek toksik.[6][7]

Ekskresi

Ekskresi dapat terjadi melalui berbagai jalur: melalui paru-paru, urine, empedu, dan terkadang melalui kulit atau ASI. Iproniazid memiliki berat molekul 179,219 g/mol; yang jauh di bawah 500 g/mol; dan bersifat hidrofilik (misalnya karena gugus N-H dalam molekul). Kedua sifat ini bersama-sama menunjukkan bahwa iproniazid kemungkinan akan diekskresikan dalam urin melalui ginjal.[24]

Iproniazid juga dapat dimetabolisme dan diekskresikan setelahnya dalam bentuk salah satu metabolitnya yang dapat ditemukan pada gambar di atas. Isoniazid bersifat hidrofilik[24] dan memiliki berat molekul 137,139 g/mol. Oleh karena itu, isoniazid diperkirakan akan diekskresikan melalui urine, jika tidak dimetabolisme lebih lanjut dalam tubuh. Hal yang sama berlaku untuk asam isonikotinat dan isonikotinoil glisina. Karbon dioksida dan propana adalah gas yang diduga dikeluarkan dari tubuh melalui pernapasan via paru-paru.

Indikasi

Iproniazid awalnya diproduksi sebagai obat anti-tuberkulosis, tetapi ternyata lebih efektif sebagai antidepresan. Ketika ditemukan bahwa iproniazid bersifat hepatotoksik, maka digantikan oleh xenobiotika medis yang kurang berbahaya bagi hati. Contoh obat antidepresan yang saat ini digunakan sebagai pengganti iproniazid adalah isokarboksazid, fenelzin, dan tranilsipromin.[3]

Sedangkan obat yang lebih efektif untuk pengobatan tuberkulosis adalah isoniazid, pirazinamida, etambutol, dan rifampisin.[25]

Efikasi dan efek samping

Efektivitas

Iproniazid dirancang untuk mengobati tuberkulosis, tetapi efek positifnya yang paling signifikan adalah sifatnya yang dapat meningkatkan suasana hati. Oleh karena itu, obat ini digunakan sebagai obat antidepresan.[7]

Efek Samping

Efek samping yang paling signifikan dari penggunaan iproniazid adalah hepatotoksisitas yang disebabkan oleh metabolitnya. Selain itu, penggunaan iproniazid mengakibatkan beberapa efek samping seperti pusing saat berbaring, mengantuk, sakit kepala, ataksia, mati rasa pada kaki dan tangan, dan kedutan otot. Namun, efek samping ini menghilang setelah sekitar 10 minggu.[26][27]

Efek pada manusia dan hewan

Model hewan tikus telah digunakan untuk menyelidiki mekanisme biokimia hepatotoksik iproniazid. Metabolit iproniazid (isopropil hidrazina) ditemukan sebagai hepatotoksin poten pada tikus.[3][19] Nekrosis hati ditemukan pada tikus dengan dosis serendah 10 mg/kg.[19] Diprediksi dengan admetSAR[28] bahwa iproniazid memiliki LD50 sebesar 2,6600 mol/kg pada tikus.[7]

Letalitas

Lihat tabel untuk nilai LD50, TDLo, dan LDLo yang ditentukan secara eksperimental dari berbagai organisme.[29]

Organism Tipe test Rute Dosis yang dilaporkan (mg/kg) Referensi
Anjing LD50 oral 95 Annals of the New York Academy of Sciences. Vol. 80, Pg. 626, 1959.
Manusia TDLo oral 2,143 /D Acta Neurologia et Psychiatrica Belgica. Vol. 59, Pg. 977, 1959.
Human LDLo oral 14 /2W-I Canadian Medical Association Journal. Vol. 78, Pg. 131, 1958.
Monyet LD50 oral 640 Annals of the New York Academy of Sciences. Vol. 80, Pg. 626, 1959.
Mencit LD50 Intramuskular 615 American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
Mencit LD50 intraperitoneal 475 Japanese Journal of Pharmacology. Vol. 13, Pg. 186, 1963.
Mencit LD50 intravena 719 American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
Mencit LD50 oral 440 Pharmaceutical Chemistry Journal Vol. 30, Pg. 750, 1996.
Mencit LD50 subkutan 730 American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
Kelinci LD50 intravena 117 American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
Kelinci LD50 oral 125 American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
Kelinci LDLo kulit 2000 Huntingdon Research Center Reports. Vol. -, Pg. -, 1972.
Tikus LD50 subkutan 538 Japanese Journal of Pharmacology. Vol. 13, Pg. 186, 1963.
Tikus LD50 tidak dilaporkan 350 Nature. Vol. 185, Pg. 532, 1960.
Tikus LD50 oral 365 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 119, Pg. 444, 1957.
Tikus LD50 intraperitoneal 375 Arzneimittel-Forschung. Drug Research. Vol. 20, Pg. 363, 1970.

Referensi

  1. ^ a b c Maxwell RA, Eckhardt SB (1990). "Iproniazid". Drug Discovery. Humana Press. hlm. 143–154. ISBN 9780896031807.
  2. ^ Fagervall I, Ross SB (April 1986). "Inhibition of monoamine oxidase in monoaminergic neurones in the rat brain by irreversible inhibitors". Biochemical Pharmacology. 35 (8): 1381–1387. doi:10.1016/0006-2952(86)90285-6. PMID 2870717.
  3. ^ a b c d e f g h i Timbrell J (2008). Taylor & Francis Group (dalam bahasa Inggris). hlm. 324–326. doi:10.3109/9781420007084. ISBN 978-0-8493-7302-2.
  4. ^ a b Henn F, Sartorius N, Helmchen H, Lauter H, ed. (2013-11-11). Contemporary Psychiatry (dalam bahasa Inggris). Springer Science & Business Media. hlm. 109. ISBN 9783642595196.
  5. ^ Ramachandraih CT, Subramanyam N, Bar KJ, Baker G, Yeragani VK (April 2011). "Antidepressants: From MAOIs to SSRIs and more". Indian Journal of Psychiatry. 53 (2): 180–182. doi:10.4103/0019-5545.82567. PMC 3136031. PMID 21772661.
  6. ^ a b Alex A, Harris CJ, Smith DA (2015-10-26). Attrition in the Pharmaceutical Industry: Reasons, Implications, and Pathways Forward (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. ISBN 9781118819449.
  7. ^ a b c d "Iproniazid". www.drugbank.ca. Diakses tanggal 2018-03-27.
  8. ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (June 2013). "Amphetamine, past and present--a pharmacological and clinical perspective". Journal of Psychopharmacology. 27 (6): 479–496. doi:10.1177/0269881113482532. PMC 3666194. PMID 23539642.
  9. ^ Moussaieff A, Rimmerman N, Bregman T, Straiker A, Felder CC, Shoham S, et al. (August 2008). "Incensole acetate, an incense component, elicits psychoactivity by activating TRPV3 channels in the brain". FASEB Journal. 22 (8): 3024–3034. doi:10.1096/fj.07-101865. PMC 2493463. PMID 18492727.
  10. ^ Moussaieff A, Gross M, Nesher E, Tikhonov T, Yadid G, Pinhasov A (December 2012). "Incensole acetate reduces depressive-like behavior and modulates hippocampal BDNF and CRF expression of submissive animals". Journal of Psychopharmacology. 26 (12): 1584–1593. doi:10.1177/0269881112458729. PMID 23015543. S2CID 1675621.
  11. ^ Drahl C (22 December 2008). "Frankincense And Myrrh". Chemical & Engineering News. 86 (51): 38. doi:10.1021/cen-v086n051.p038. ISSN 0009-2347.
  12. ^ a b c Smith TE, Weissbach H, Udenfriend S (1963). "Studies on Monoamine Oxidase: The Mechanism of Inhibition of Monoamine Oxidase by Iproniazid". Biochemistry. 2 (4): 746–751. doi:10.1021/bi00904a021. PMID 14075108.
  13. ^ Pozsgay V, Jennings HJ (1987). "Azide synthesis with stable nitrosyl salts". Tetrahedron Letters. 28 (43): 5091–5092. doi:10.1016/s0040-4039(00)95598-9.
  14. ^ Yale HL, Losee K, Martins J, Holsing M, Perry FM, Bernstein J (1953). "Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. VIII. The Synthesis of Acid Hydrazides, their Derivatives and Related Compounds1,2". Journal of the American Chemical Society (dalam bahasa Inggris). 75 (8): 1933–1942. Bibcode:1953JAChS..75.1933Y. doi:10.1021/ja01104a046.
  15. ^ Vigorita MG, Ottanà R, Maccari R, Monforte F, Bisignano G, Pizzimenti FC (1998). "Synthesis and in vitro antimicrobial and antitumoral screening of novel lipophilic isoniazid analogues. VI". Bollettino Chimico Farmaceutico. 137 (7): 267–276. PMID 9795482.
  16. ^ Journal of the American Pharmaceutical Association (1912-1977), 42: 457,463
  17. ^ Società chimica italiana (1997) [c. 1871]. "Gazzetta chimica Italiana". European Journal of Organic Chemistry. 88: v.393, 398. ISSN 0016-5603.
  18. ^ a b c Davison AN (October 1957). "The mechanism of the irreversible inhibition of rat-liver monoamine oxidase by iproniazid (marsilid)". The Biochemical Journal. 67 (2): 316–322. doi:10.1042/bj0670316. PMC 1200154. PMID 13471553.
  19. ^ a b c d e f g Nelson SD, Mitchell JR, Snodgrass WR, Timbrell JA (September 1978). "Hepatotoxicity and metabolism of iproniazid and isopropylhydrazine". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 206 (3): 574–585. doi:10.1016/S0022-3565(25)31362-5. PMID 702322.
  20. ^ Iorga A, Dara L, Kaplowitz N (May 2017). "Drug-Induced Liver Injury: Cascade of Events Leading to Cell Death, Apoptosis or Necrosis". International Journal of Molecular Sciences. 18 (5): 1018. doi:10.3390/ijms18051018. PMC 5454931. PMID 28486401.
  21. ^ Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB (October 1973). "Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 187 (1): 185–194. doi:10.1016/S0022-3565(25)29663-X. PMID 4746326.
  22. ^ Tsarichenko GV, Bobrov VI, Smarkov MV (1977-04-01). "Toxicity of isonicotinic acid". Pharmaceutical Chemistry Journal (dalam bahasa Inggris). 11 (4): 481–483. doi:10.1007/BF01156485. ISSN 0091-150X. S2CID 9309017.
  23. ^ Mahapatra S, Woolhiser LK, Lenaerts AJ, Johnson JL, Eisenach KD, Joloba ML, et al. (January 2012). "A novel metabolite of antituberculosis therapy demonstrates host activation of isoniazid and formation of the isoniazid-NAD+ adduct". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (1): 28–35. doi:10.1128/AAC.05486-11. PMC 3256082. PMID 22037847.
  24. ^ a b de Sagher RM, De Leenheer AP, Claeys AE (June 1976). "Identification and quantitative GLC determination of iproniazid in human urine". Journal of Pharmaceutical Sciences. 65 (6): 878–882. Bibcode:1976JPhmS..65..878D. doi:10.1002/jps.2600650619. PMID 932974.
  25. ^ Te Brake LH, de Knegt GJ, de Steenwinkel JE, van Dam TJ, Burger DM, Russel FG, et al. (January 2018). "The Role of Efflux Pumps in Tuberculosis Treatment and Their Promise as a Target in Drug Development: Unraveling the Black Box". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 58 (1): 271–291. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010617-052438. PMID 28715978.
  26. ^ Lichtenstein MR, Mizenberg E (May 1954). "A controlled study of isoniazid and iproniazid". Diseases of the Chest. 25 (5): 573–579. doi:10.1378/chest.25.5.573. PMID 13151011.
  27. ^ "Side Effects of Iproniazid". edudrugs.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2018-03-27.
  28. ^ Cheng F, Li W, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, et al. (November 2012). "admetSAR: a comprehensive source and free tool for assessment of chemical ADMET properties". Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (11): 3099–3105. doi:10.1021/ci300367a. PMID 23092397. S2CID 16356154.
  29. ^ lookchem.com/Iproniazid

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement