Tranilsipromin

(1S,2R)-(−)-tranilsipromin (atas), (1R,2S)-(+)-tranilsipromin (bawah)
Data klinis
Nama dagang	Parnate, dll[1]
Nama lain	trans-2-Fenilsiklopropilamina
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682088
License data	US DailyMed: Tranylcypromine
Kategori kehamilan	AU: B2
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	N06AF04 (WHO)
Status hukum
Status hukum	AU: S4 (Prescription only) [2] CA: ℞-only UK: POM (Hanya resep) US: ℞-only ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	50%[3]
Metabolisme	Hati[4][5]
Waktu paruh eliminasi	2,5 jam[3]
Ekskresi	Urin, feses[3]
Pengenal
Nama IUPAC (±)-trans-2-fenilsiklopropan-1-amina atau rel-(1R,2S)-2-fenilsiklopropan-1-amina
Nomor CAS	155-09-9 Y
PubChem CID	19493
DrugBank	DB00752 Y
ChemSpider	18369 Y
UNII	3E3V44J4Z9
KEGG	D08625 N
ChEBI	CHEBI:9652 N
ChEMBL	ChEMBL1179 N
ECHA InfoCard	100.005.312
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C9H11N
Massa molar	133,19 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Kiralitas	Racemic mixture
SMILES c1cccc(c1)[C@@H]2C[C@H]2N
InChI InChI=1S/C9H11N/c10-9-6-8(9)7-4-2-1-3-5-7/h1-5,8-9H,6,10H2/t8-,9+/m0/s1 Y Key:AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Tranilsipromin^[1] adalah salah satu penghambat oksidase monoamina (MAOI). Lebih khusus lagi, tranilsipromin bertindak sebagai penghambat nonselektif dan ireversibel dari enzim oksidase monoamina (MAO).^[3][7] Obat ini digunakan sebagai agen antidepresan dan anksiolitik dalam terapi klinis gangguan suasana hati dan gangguan kecemasan. Obat ini juga efektif dalam pengobatan ADHD.^[8][9]

Tranilsipromin juga dikenal sebagai trans-2-fenilsiklopropil-1-amina dan terbentuk secara pro forma dari siklisasi rantai samping isopropilamina amfetamin. Akibatnya, secara struktur kimia diklasifikasikan sebagai fenetilamina dan amfetamin tersubstitusi.

Tranilsipromin awalnya dikembangkan sebagai analog amfetamin.^[3][10] Meskipun pertama kali disintesis pada tahun 1948,^[11] aksi MAOI-nya baru ditemukan pada tahun 1959. Karena tranilsipromin bukan turunan hidrazina seperti isoniazid dan iproniazid, minat klinisnya meningkat pesat, karena dianggap memiliki indeks terapeutik yang lebih dapat diterima daripada MAOI sebelumnya.^[12]

Obat ini diperkenalkan oleh Smith, Kline, dan French di Britania Raya pada tahun 1960, dan disetujui di Amerika Serikat pada tahun 1961.^[13] Obat ini ditarik dari pasaran pada Februari 1964 karena sejumlah kematian pasien yang melibatkan krisis hipertensi disertai perdarahan intrakranial. Namun, obat ini diperkenalkan kembali pada akhir tahun yang sama dengan indikasi yang lebih terbatas dan peringatan risiko yang spesifik.^[10][14][15]

Tranilsipromin digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor, termasuk depresi atipikal, terutama bila terdapat komponen kecemasan, biasanya sebagai pengobatan lini kedua.^[16] Obat ini juga digunakan untuk depresi yang tidak responsif terhadap antidepresan penghambat penyerapan kembali seperti SSRI, TCA, atau bupropion.^[17] Selain menjadi pengobatan yang diakui untuk gangguan depresi mayor, tranilsipromin telah terbukti efektif dalam mengobati gangguan obsesif kompulsif^[18][19][20] dan gangguan panik.^[21][22]

Tinjauan sistematis dan metaanalisis telah melaporkan bahwa tranilsipromin secara signifikan lebih efektif dalam pengobatan depresi dibandingkan plasebo dan memiliki kemanjuran dibandingkan plasebo yang serupa dengan antidepresan lain seperti antidepresan trisiklik.^[23][24]

Kontraindikasinya meliputi:^[15][16][17]

• Porfiria
• Penyakit kardiovaskular atau serebrovaskular
• Feokromositoma
• Tiramin, yang terdapat dalam beberapa makanan, dimetabolisme oleh MAO. Konsumsi dan penyerapan tiramin menyebabkan pelepasan norepinefrin yang berlebihan, yang dapat dengan cepat meningkatkan tekanan darah hingga menyebabkan krisis hipertensi.
• Penggunaan obat peningkat serotonin secara bersamaan termasuk SSRI, TCA serotonergik, dekstrometorfan, dan meperidin, dapat menyebabkan sindrom serotonin.
• Penggunaan MRA secara bersamaan, (termasuk fenfluramin, amfetamin, dan pseudoefedrin) dapat menyebabkan toksisitas melalui sindrom serotonin atau krisis hipertensi.
• Levodopa yang diberikan tanpa karbidopa dapat menyebabkan krisis hipertensi.

Tiramin adalah amina biogenik yang dihasilkan sebagai produk sampingan (umumnya tidak diinginkan) selama fermentasi makanan tertentu yang kaya tirosin. Tiramin dimetabolisme dengan cepat oleh MAO-A pada mereka yang tidak mengonsumsi obat penghambat MAO. Individu yang sensitif terhadap hipertensi yang diinduksi tiramin dapat mengalami peningkatan tekanan darah yang tidak nyaman, tetapi cepat berlalu, setelah mengonsumsi tiramin dalam jumlah yang relatif kecil.^[10][15][25]

Kemajuan dalam standar keamanan pangan di sebagian besar negara, serta meluasnya penggunaan kultur starter yang terbukti menghasilkan kadar tiramin yang tidak terdeteksi hingga rendah dalam produk fermentasi, telah membuat kekhawatiran akan krisis hipertensi serius jarang terjadi pada mereka yang mengonsumsi makanan modern.^[25][26] Mereka yang diobati dengan MAOI tetap harus berhati-hati, terutama di rumah, jika tidak yakin apakah makanan telah didinginkan dengan benar. Karena mikroba penghasil tiramin juga menghasilkan senyawa yang secara alami tidak disukai manusia, membuang makanan yang meragukan (terutama daging) seharusnya cukup untuk menghindari krisis hipertensi.

Insidensi efek samping^[23]

Efek samping yang sangat umum (>10% insidensi) meliputi

• Pusing akibat hipotensi ortostatik (17%)

Efek samping yang umum (1-10% insidensi) meliputi

• Takikardia (5–10%)
• Hipomania (7%)
• Parestesia (5%)
• Penurunan berat badan (2%)
• Kebingungan (2%)
• Mulut kering (2%)
• Gangguan fungsi seksual (2%)
• Hipertensi (1–2 jam setelah konsumsi) (2%)
• Ruam (2%)
• Retensi urin (2%)

Efek samping lain (insiden tidak diketahui) meliputi

• Peningkatan/penurunan nafsu makan
• Diskrasia darah
• Nyeri dada
• Diare
• Edema
• Halusinasi
• Hiperrefleksia
• Insomnia
• Jaundis
• Kram kaki
• Nyeri otot
• Palpitasi
• Sensasi dingin
• Keinginan bunuh diri
• Tremor

Perlu dicatat, belum ditemukan korelasi antara jenis kelamin dan usia di bawah 65 tahun terkait kejadian efek samping.^[23]

Tranilsipromin tidak berhubungan dengan penambahan berat badan dan memiliki risiko hepatotoksisitas yang rendah dibandingkan dengan MAOI hidrazina.^[17][23]

Secara umum, MAOI direkomendasikan untuk dihentikan sebelum anestesi; namun, hal ini menimbulkan risiko depresi berulang. Dalam studi kohort observasional retrospektif, pasien yang menerima tranilsipromin yang menjalani anestesi umum memiliki insiden hipotensi intraoperatif yang lebih rendah, sementara tidak ada perbedaan antara pasien yang tidak menggunakan MAOI terkait insiden bradikardia, takikardia, atau hipertensi intraoperatif.^[27] Penggunaan obat simpatomimetik tidak langsung atau obat yang memengaruhi penyerapan kembali serotonin seperti meperidin atau dekstrometorfan, menimbulkan risiko hipertensi dan sindrom serotonin, sehingga pengobatan alternatif direkomendasikan.^[28][29] Studi lain telah sampai pada kesimpulan serupa.^[23] Interaksi farmakokinetik dengan anestesi tidak mungkin terjadi, mengingat tranilsipromin adalah substrat afinitas tinggi untuk CYP2A6 dan tidak menghambat enzim CYP pada konsentrasi terapeutik.^[10]

Penyalahgunaan tranilsipromin telah dilaporkan pada dosis berkisar antara 120 hingga 600 mg per hari.^[16][23][30] Diperkirakan bahwa dosis yang lebih tinggi memiliki efek yang lebih mirip amfetamin dan penyalahgunaan didorong oleh onset yang cepat dan waktu paruh tranilsipromin yang pendek.^[23]

Kasus ide bunuh diri dan perilaku bunuh diri telah dilaporkan selama terapi tranilsipromin atau segera setelah penghentian pengobatan.^[16]

Gejala overdosis tranilsipromin umumnya merupakan manifestasi yang lebih intens dari efek biasanya.^[16]

Selain obat-obatan yang dikontraindikasikan bersamaan, tranilsipromin menghambat CYP2A6, yang dapat mengurangi metabolisme dan meningkatkan toksisitas substrat enzim ini, seperti:^[15]

• Deksmedetomidin
• nikotin
• TSNA (ditemukan dalam produk tembakau olahan, termasuk rokok)
• Asam valproat

Penghambat penyerapan kembali norepinefrin mencegah penyerapan tiramin oleh neuron dan dapat mengurangi efek antihipotensinya.^[15]

Tranilsipromin bertindak sebagai MAOI yang nonselektif dan ireversibel.^[3] Mengenai isoform oksidase monoamina, ia menunjukkan sedikit preferensi untuk isoenzim MAOB daripada MAOA. Hal ini menyebabkan peningkatan ketersediaan monoamina seperti serotonin, norepinefrin, dan dopamin, epinefrin serta peningkatan yang nyata dalam ketersediaan amina jejak, seperti triptamin, oktopamin, dan fenetilamina.^[10][15] Relevansi klinis dari peningkatan ketersediaan amina jejak masih belum jelas.

Ia juga dapat bertindak sebagai penghambat penyerapan kembali norepinefrin pada dosis terapeutik yang lebih tinggi. Dibandingkan dengan amfetamin, tranilsipromin menunjukkan potensi yang rendah sebagai agen pelepas dopamin, dengan potensi yang bahkan lebih lemah untuk pelepasan norepinefrin dan serotonin.^[10][15]

Tranilsipromin juga telah terbukti menghambat histon demetilase, BHC110/LSD1. Tranilsipromin menghambat enzim ini dengan IC50 < 2 μM, sehingga bertindak sebagai penghambat molekul kecil demetilasi histon dengan efek derepresi aktivitas transkripsi gen target BHC110/LSD1.^[31] Relevansi klinis dari efek ini tidak diketahui.

Tranilsipromin telah ditemukan menghambat CYP46A1 pada konsentrasi nanomolar.^[32] Relevansi klinis dari efek ini tidak diketahui.

Tranilsipromin mencapai konsentrasi maksimumnya (t_max) dalam 1–2 jam. Setelah dosis 20 mg, konsentrasi plasma mencapai paling banyak 50-200 ng/mL. Meskipun waktu paruhnya hanya sekitar 2 jam, efek farmakodinamiknya bertahan beberapa hari hingga beberapa minggu karena penghambatan MAO yang ireversibel.^[10]

Metabolit tranilsipromin meliputi 4-hidroksitranilsipromin, N-asetiltranilsipromin, dan N-asetil-4-hidroksitranilsipromin, yang merupakan MAOI yang kurang poten dibandingkan tranilsipromin itu sendiri. Amfetamin pernah dianggap sebagai metabolit tranilsipromin, tetapi belum terbukti demikian.^[10][15][34]

Tranilsipromin menghambat CYP2A6 pada konsentrasi terapeutik.^[15]

• 
  Tablet tranilsipromin 10-mg dengan koin dolar

Tranilsipromin diketahui menghambat LSD1, enzim yang secara selektif mendemetilasi dua lisin yang ditemukan pada histon H3.^[10][31][36] Gen yang dipromosikan ke hilir LSD1 terlibat dalam pertumbuhan dan metastasis sel kanker, dan beberapa sel tumor mengekspresikan LSD1 tingkat tinggi. Analog tranilsipromin dengan aktivitas penghambatan LSD1 yang lebih kuat dan selektif sedang diteliti dalam pengobatan potensial kanker.^[36][37]

Tranilsipromin mungkin memiliki sifat neuroprotektif yang berlaku untuk pengobatan penyakit Parkinson, mirip dengan penghambat MAO-B selegilin dan rasagilin.^[17][38] Pada tahun 2017, hanya satu uji klinis pada pasien Parkinson yang telah dilakukan, yang menemukan beberapa perbaikan pada awalnya dan hanya sedikit perburukan gejala setelah tindak lanjut 1,5 tahun.^[17]