Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Saksagliptin

Saksagliptin
Data klinis
Nama dagangOnglyza
Nama lainBMS-477118
AHFS/Drugs.com
MedlinePlusa610003
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Oral (tablet)
Kelas obatPenghambat DPP-4
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
  • AU: S4 (Prescription only)
  • UK: POM (Hanya resep)
  • US: ℞-only
  • EU: Rx-only
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas~75% (Tmax = 2 jam)
Pengikatan proteindapat diabaikan
MetabolismeHati (CYP3A4 dan CYP3A5)
Waktu paruh eliminasi2,5 jam (saksagliptin); 3,1 h (metabolit utama)
Ekskresi22% (Saluran empedu), 75% (Urin)
Pengenal
  • (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroksi-1-adamantil)asetil]-2-azabisiklo[3.1.0]heksana-3-karbonitril
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Data sifat kimia dan fisik
RumusC18H25N3O2
Massa molar315,42 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C(N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@H]12)[C@@H](N)C35CC4CC(C3)CC(O)(C4)C5
  • InChI=1S/C18H25N3O2/c19-8-13-2-12-3-14(12)21(13)16(22)15(20)17-4-10-1-11(5-17)7-18(23,6-10)9-17/h10-15,23H,1-7,9,20H2/t10?,11?,12-,13+,14+,15-,17?,18?/m1/s1 checkY
  • Key:QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Saksagliptin adalah obat hipoglikemik oral (obat diabetes) dari kelas penghambat dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).[1][2] Pengembangan awal hanya dilakukan oleh Bristol Myers Squibb; pada tahun 2007 AstraZeneca bergabung dengan Bristol-Myers Squibb untuk mengembangkan senyawa akhir dan berkolaborasi dalam pemasaran obat ini.

Pada bulan April 2016, FDA AS menambahkan peringatan tentang peningkatan risiko gagal jantung.[3] Peringatan ini berdasarkan data dalam sebuah artikel yang menyimpulkan bahwa "penghambatan DPP-4 dengan saksagliptin tidak meningkatkan atau menurunkan tingkat kejadian iskemik, meskipun tingkat rawat inap karena gagal jantung meningkat. Meskipun saksagliptin meningkatkan kontrol glikemik, pendekatan lain diperlukan untuk mengurangi risiko kardiovaskular pada pasien diabetes melitus."[4]

Penggunaan medis

Saksagliptin digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat lain untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2. Obat ini tampaknya tidak menurunkan risiko serangan jantung atau strok. Satu penelitian menunjukkan risiko rawat inap karena gagal jantung sebesar 3,5% dibandingkan dengan 2,8% pada kelompok yang dikontrol dengan plasebo. Seperti penghanbat DPP-4 lainnya, obat ini memiliki kemampuan menurunkan HbA1c yang relatif sederhana, dikaitkan dengan risiko hipoglikemia yang relatif rendah, dan tidak menyebabkan penambahan berat badan.[4][5]

Saksagliptin meningkatkan kadar HbA1c rata-rata (dibandingkan dengan plasebo) dalam uji coba selama 24 minggu pada orang dengan diabetes tipe 2. Terapi kombinasi menggunakan saksagliptin dengan metformin lebih efektif daripada monoterapi saksagliptin atau metformin.[6] Ketika manfaat relatif dari peningkatan dosis sulfonilurea atau penambahan saksagliptin dinilai dalam sebuah penelitian terhadap 768 pasien, pengobatan kombinasi terbukti memiliki dampak yang jauh lebih besar pada glukosa darah puasa dibandingkan dengan peningkatan dosis glibenklamid yang diuji saja.[7]

Efek samping

Pada mereka yang mengonsumsi sulfonilurea, terdapat peningkatan risiko gula darah rendah.[8]

3 reaksi merugikan terlihat lebih tinggi pada saksagliptin dibandingkan plasebo. Tabel 1: Reaksi Merugikan (Terlepas dari Penilaian Peneliti tentang Kausalitas) dalam Uji Coba Terkendali Plasebo* Dilaporkan pada ≥ 5% Pasien yang Diobati dengan saksagliptin 5 mg dan Lebih Umum daripada Pasien yang Diobati dengan Plasebo.[9]

Jumlah (%) Pasien
ONGLYZA 5 mg N=882 Plasebo N=799
Infeksi saluran napas atas 68 (7,7) 61 (7,6)
Infeksi saluran kemih 60 (6,8) 49 (6,1)
Sakit kepala 57 (6,5) 47 (5,9)[9]
  • 5 uji coba terkontrol plasebo mencakup dua uji coba monoterapi dan satu uji coba terapi kombinasi tambahan dengan masing-masing berikut: metformin, tiazolidindion, atau gliburida. Tabel menunjukkan data 24 minggu tanpa memperhitungkan penyelamatan glikemik.[9]

Dalam uji coba hasil kardiovaskular, pengobatan saksagliptin menyebabkan sedikit peningkatan risiko rawat inap karena gagal jantung.[4] Saksagliptin dapat menyebabkan nyeri sendi yang parah dan melumpuhkan.[10] Saksagliptin dapat meningkatkan risiko gagal jantung.[11]

Tolerabilitas

Baik monoterapi maupun terapi kombinasi dengan agen lain, secara umum saksagliptin ditoleransi dengan baik dalam uji klinis.[6]

Pankreatitis dan kanker pankreas

Hubungan kelas penghambat DPP-IV dengan masalah pankreas telah diusulkan, terutama berdasarkan laporan kasus yang terkait dengan penghambat DPP-IV sitagliptin dan beberapa mimetik inkretin termasuk eksenatida. Sebuah studi tahun 2013 tentang penghambat DPP-4 sitagliptin melaporkan menemukan "perubahan yang mengkhawatirkan di pankreas tikus yang dapat menyebabkan kanker pankreas".[12] Makalah kedua oleh penulis yang sama melaporkan peningkatan lesi prakanker di pankreas donor organ yang telah mengonsumsi penghambat GLP-1.[13] Menanggapi laporan ini, FDA Amerika Serikat dan Badan Pengawas Obat Eropa masing-masing melakukan tinjauan independen terhadap semua data klinis dan praklinis yang terkait dengan kemungkinan hubungan penghambat DPP-IV dengan kanker pankreas. Dalam surat bersama kepada New England Journal of Medicines, kedua lembaga tersebut menyatakan bahwa "Kedua lembaga tersebut setuju bahwa pernyataan mengenai hubungan kausal antara obat-obatan berbasis inkretin dan pankreatitis atau kanker pankreas, sebagaimana yang diungkapkan baru-baru ini dalam literatur ilmiah dan di media, tidak konsisten dengan data terkini. FDA dan EMA belum mencapai kesimpulan akhir saat ini mengenai hubungan kausal tersebut. Meskipun keseluruhan data yang telah ditinjau memberikan kepastian, pankreatitis akan terus dianggap sebagai risiko yang terkait dengan obat-obatan ini hingga lebih banyak data tersedia; kedua lembaga tersebut terus menyelidiki sinyal keamanan ini."[14]

Gugatan hukum telah diajukan di mana penggugat yang mengembangkan kanker pankreas mengklaim bahwa penghambat DPP-IV atau inkretin memiliki peran kausatif dalam perkembangan kanker mereka.[15]

Produksi

Sintesis saksagliptin oleh BristolMyers Squibb melalui penggabungan amida N-Boc-3-hidroksiadamantilglisina (2) dan metanoprolineamida (3) dengan EDC. Yang pertama tersedia secara komersial, sedangkan yang terakhir tersedia sebagai analog N-Boc. Bagian prolineamida kemudian didehidrasi dengan trifluoroasetat anhidrida untuk menghasilkan sianida sebagai ester trifluoroasetat yang dihidrolisis. Penghapusan gugus pelindung Boc, diikuti oleh netralisasi menghasilkan produk yang diinginkan (1):[16]

Farmakologi

Saksagliptin merupakan bagian dari golongan obat diabetes yang disebut penghambat dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). DPP-4 merupakan enzim yang memecah hormon inkretin. Sebagai penghambat DPP-4, saksagliptin memperlambat pemecahan hormon inkretin, sehingga meningkatkan kadar hormon tersebut dalam tubuh. Peningkatan hormon inkretin inilah yang bertanggung jawab atas tindakan menguntungkan saksagliptin, termasuk meningkatkan produksi insulin sebagai respons terhadap makanan dan menurunkan laju glukoneogenesis di hati.[17]

Peran dipeptidil peptidase-4 dalam regulasi glukosa darah diperkirakan melalui degradasi GIP[18] dan degradasi GLP-1.[18][19]

Perizinan

Aplikasi Obat Baru untuk saksagliptin dalam pengobatan diabetes tipe 2 diajukan ke FDA pada bulan Juni 2008. Aplikasi ini didasarkan pada program pengembangan obat dengan 8 uji coba acak: 1 studi fase 2 dosis-berkisar (2,5–100 mg/hari); 6 fase 3, uji coba terkontrol 24 minggu dengan tindak lanjut terkontrol tambahan dari 12 hingga 42 bulan, double-blind secara menyeluruh; dan satu uji coba mekanisme kerja 12 minggu dengan periode tindak lanjut 2 tahun.[20] FDA menyetujui saksagliptin pada tanggal 31 Juli 2009.[21] Saksagliptin dilisensikan untuk digunakan di seluruh Uni Eropa oleh Badan Pengawas Obat Eropa pada tanggal 1 Desember 2009.[22] Bristol Myers Squibb mengumumkan pada tanggal 27 Desember 2006 bahwa Otsuka Pharmaceutical Co. telah diberikan hak eksklusif untuk mengembangkan dan mengomersialkan senyawa ini di Jepang. Berdasarkan perjanjian lisensi, Otsuka akan bertanggung jawab atas semua biaya pengembangan, tetapi Bristol Myers Squibb tetap memiliki hak untuk mempromosikan saksagliptin bersama Otsuka di Jepang.[23] Selanjutnya, pada tanggal 11 Januari 2007 diumumkan bahwa Bristol Myers Squibb dan AstraZeneca akan bekerja sama untuk menyelesaikan pengembangan obat ini dan pemasaran selanjutnya.[24]

Referensi

  1. ^ Augeri DJ, Robl JA, Betebenner DA, Magnin DR, Khanna A, Robertson JG, et al. (July 2005). "Discovery and preclinical profile of Saxagliptin (BMS-477118): a highly potent, long-acting, orally active dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (15): 5025–5037. doi:10.1021/jm050261p. PMID 16033281.
  2. ^ "Bristol, Takeda Drugs Offer Alternatives to Januvia (Update2)". Bloomberg. 2008-06-07.
  3. ^ "Safety Alerts for Human Medical Products - Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure". www.fda.gov (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 7 April 2016.
  4. ^ a b c Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, et al. (October 2013). "Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus". The New England Journal of Medicine. 369 (14): 1317–1326. doi:10.1056/nejmoa1307684. hdl:10044/1/40070. PMID 23992601. S2CID 5080046.
  5. ^ Ali S, Fonseca V (January 2013). "Saxagliptin overview: special focus on safety and adverse effects". Expert Opinion on Drug Safety. 12 (1): 103–109. doi:10.1517/14740338.2013.741584. PMID 23137182. S2CID 12634714.
  6. ^ a b Dhillon S, Weber J (October 2009). "Saxagliptin". Drugs. 69 (15): 2103–2114. doi:10.2165/11201170-000000000-00000. PMID 19791828. S2CID 243454677.
  7. ^ "New Drugs: Saxagliptin". Australian Prescriber (34): 89–91. June 2011. Diarsipkan dari versi asli pada 2014-02-02. Diakses tanggal 2011-06-17.
  8. ^ Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, et al. (May 2016). "Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis". BMJ. 353: i2231. doi:10.1136/bmj.i2231. PMC 4854021. PMID 27142267.
  9. ^ a b c "Onglyza". RxList. Diakses tanggal 2012-01-31.
  10. ^ "DPP-4 Inhibitors for Type 2 Diabetes: Drug Safety Communication - May Cause Severe Joint Pain". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2015-08-28. Diakses tanggal 1 September 2015.
  11. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA adds warnings about heart failure risk to labels of type 2 diabetes medicines containing saxagliptin and alogliptin". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 12 January 2017. Diakses tanggal 11 August 2020.
  12. ^ Matveyenko AV, Dry S, Cox HI, Moshtaghian A, Gurlo T, Galasso R, et al. (July 2009). "Beneficial endocrine but adverse exocrine effects of sitagliptin in the human islet amyloid polypeptide transgenic rat model of type 2 diabetes: interactions with metformin". Diabetes. 58 (7): 1604–1615. doi:10.2337/db09-0058. PMC 2699878. PMID 19403868.
  13. ^ Butler AE, Campbell-Thompson M, Gurlo T, Dawson DW, Atkinson M, Butler PC (July 2013). "Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors". Diabetes. 62 (7): 2595–2604. doi:10.2337/db12-1686. PMC 3712065. PMID 23524641.
  14. ^ Egan AG, Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Hummer BT, Bourcier T, Rosebraugh C (February 2014). "Pancreatic safety of incretin-based drugs--FDA and EMA assessment". The New England Journal of Medicine. 370 (9): 794–797. doi:10.1056/NEJMp1314078. PMID 24571751.
  15. ^ "IN RE: INCRETIN MIMETICS PRODUCTS LIABILITY LITIGATION" (PDF). USJP. United States Judicial Panel on Multidistric Litigation. August 26, 2013. Diakses tanggal 2013-08-26.
  16. ^ Scott AS, Gregory SJ, Sergei K, Shelly AR, Truc V, Robert EW (2009). "Preparation of Saxagliptin, a Novel DPP-IV Inhibitor". Org. Process Res. Dev. 13 (6): 1169–1176. doi:10.1021/op900226j.
  17. ^ Emedtv. "Onglyza". eMedTV. Clinaero, Inc. Diarsipkan dari asli tanggal 14 June 2021.
  18. ^ a b Mentlein R, Gallwitz B, Schmidt WE (June 1993). "Dipeptidyl-peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon-like peptide-1(7-36)amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum". European Journal of Biochemistry. 214 (3): 829–835. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17986.x. PMID 8100523.
  19. ^ Ahrén B, Landin-Olsson M, Jansson PA, Svensson M, Holmes D, Schweizer A (May 2004). "Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces glycemia, sustains insulin levels, and reduces glucagon levels in type 2 diabetes". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (5): 2078–2084. doi:10.1210/jc.2003-031907. PMID 15126524.
  20. ^ Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, Donovan M, Berglind N, Harris S, et al. (May 2010). "A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes". Postgraduate Medicine. 122 (3): 16–27. doi:10.3810/pgm.2010.05.2138. PMID 20463410. S2CID 10975424.
  21. ^ Telegram (2 August 2009). "FDA approves diabetes drug from two area manufacturers". Worcester Telegram & Gazette Corp. Diarsipkan dari asli tanggal 2009-08-07. Diakses tanggal 2009-08-02.
  22. ^ "Assessment report for ONGLYZA" (PDF). European Medicines Agency.
  23. ^ "Bristol-Myers Squibb and Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Announce Exclusive Licensing Agreement for Diabetes Compound Saxagliptin in Japan" (Press release). Bristol-Myers Squibb. December 27, 2006. Diakses tanggal 2006-12-27.
  24. ^ "AstraZeneca teams with Bristol-Myers on diabetes drugs". Delaware News-Journal. Associated Press. 11 January 2007. Diarsipkan dari asli tanggal September 30, 2007. Diakses tanggal 2007-01-11.

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement