Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Safinamida

Safinamida
Data klinis
Nama dagangEquvina, Onstryv, Xadago
Nama lainEMD-1195686, PNU-15774E;
(2S)-2-[[4-[(3-fluorofenil)metoksi]fenil] metilamino]propanamida
AHFS/Drugs.commonograph
Kategori
kehamilan
  • Fetal malformations in animal studies[1]
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas95%
Pengikatan protein88–90%
MetabolismeAmidase, glukuronidasi
Waktu paruh eliminasi20–30 jam
Ekskresi76% ginjal; 1,5% feses
Pengenal
  • N2-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]benzil}-L-alaninamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.120.167 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC17H19FN2O2
Massa molar302,35 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C(N)[C@@H](NCc2ccc(OCc1cccc(F)c1)cc2)C
  • InChI=1S/C17H19FN2O2/c1-12(17(19)21)20-10-13-5-7-16(8-6-13)22-11-14-3-2-4-15(18)9-14/h2-9,12,20H,10-11H2,1H3,(H2,19,21)/t12-/m0/s1 checkY
  • Key:NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Safinamida adalah obat yang digunakan sebagai pengobatan untuk penyakit Parkinson dengan episode off. Obat ini memiliki beberapa cara kerja, termasuk menghambat oksidase monoamina B.[4][5][7]

Obat ini disetujui di Uni Eropa pada bulan Februari 2015,[4] di Amerika Serikat pada bulan Maret 2017,[5] dan di Kanada pada bulan Januari 2019.[2]

Sejarah

Senyawa ini awalnya ditemukan di Farmitalia-Carlo Erba,[8] yang diakuisisi oleh Pharmacia pada tahun 1993. Pada tahun 1995, Pharmacia bergabung dengan Upjohn. Safinamida pertama kali diungkapkan pada tahun 1998.[9] Dalam restrukturisasi besar-besaran pada tahun yang sama, semua hak untuk safinamida dialihkan ke perusahaan yang baru dibentuk, Newron Pharmaceuticals, yang mengembangkan obat tersebut hingga dijual ke Merck KGaA pada tahun 2006.[10]

Pada tahun 2007, uji klinis Fase III dimulai, yang dijadwalkan berlangsung hingga tahun 2011.[11] Pada bulan Oktober 2011, Merck, yang sekarang bernama Merck-Serono, mengumumkan bahwa mereka akan memberikan kembali semua hak pengembangan senyawa tersebut kepada Newron karena mereka ingin memprioritaskan proyek lain dan telah mengoreksi perkiraan potensi pasar safinamida ke bawah.[12]

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menolak pengajuan permohonan Newron pada tahun 2014 dengan alasan formal.[13] Newron mengajukan kembali permohonan tersebut pada bulan Desember 2014.[14] Pada musim semi tahun 2015, setelah adanya perjanjian komersial antara Newron dan perusahaan farmasi Italia Zambon, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui obat ini.[15] Pada tahun-tahun berikutnya, obat tersebut telah diluncurkan di beberapa negara Eropa.[16] Safinamida adalah obat antiparkinson pertama yang disetujui selama sepuluh tahun.[17] Safinamida disetujui oleh FDA pada bulan Maret 2017 untuk penderita Parkinson yang mengonsumsi levodopa/karbidopa selama episode off.[18][19]

Kegunaan medis

Safinamida digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson idiopatik sebagai tambahan bagi orang yang mengonsumsi dosis stabil levodopa (L-dopa) sendiri atau dalam kombinasi dengan obat Parkinson lainnya, untuk membantu episode off ketika levodopa berhenti bekerja.[4][5][7]

Kontraindikasi

Safinamida dikontraindikasikan pada orang dengan gangguan hati berat, albinisme, retinitis pigmentosa, neuropati diabetik berat, uveitis, dan gangguan retina lainnya. Kombinasi dengan penghambat oksidase monoamina (MAOI) lain dan petidin juga dikontraindikasikan.[4]

Obat ini tidak aman dikonsumsi oleh wanita selama kehamilan.[5] Obat ini diekskresikan melalui ASI dan efeknya pada bayi belum diketahui.[4]

Efek samping

Efek samping yang umum terjadi dalam uji klinis (pada lebih dari 1% orang) meliputi mual, pusing, kelelahan, insomnia, hipotensi ortostatik, dan sakit kepala. Tidak ada perbedaan signifikan dalam kejadian efek-efek ini antara safinamida dan plasebo.[20][21]

Overdosis

Efek overdosis yang diperkirakan adalah hipertensi (tekanan darah tinggi), hipotensi ortostatik, halusinasi, agitasi psikomotor, mual, muntah, dan diskinesia. Dalam studi, satu orang diduga mengalami overdosis selama sebulan yang gejalanya meliputi kebingungan, kantuk, dan midriasis (pelebaran pupil) yang mereda sepenuhnya setelah obat dihentikan. Tidak ada penawar khusus yang tersedia.[20]

Interaksi

Sebagai penghambat MAO, safinamida secara teoretis dapat menyebabkan krisis hipertensi, sindrom serotonin, dan efek samping berat lainnya jika dikombinasikan dengan penghambat MAO lain atau dengan obat yang diketahui berinteraksi dengan penghambat MAO seperti petidin, dekstrometorfan, penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), serta antidepresan trisiklik dan antidepresan tetrasiklik. Interaksi dengan tiramin, suatu zat yang ditemukan dalam berbagai makanan, dapat diharapkan dengan alasan yang sama tetapi telah dikecualikan dalam penelitian.[20]

Interaksi teoretis lainnya adalah dengan obat-obatan yang memiliki afinitas terhadap protein transporter ABCG2 (juga dikenal sebagai BCRP), seperti pitavastatin, pravastatin, siprofloksasin, metotreksat, dan diklofenak; Sebuah studi dengan yang terakhir tidak menunjukkan relevansi klinis.[22] Sebuah studi yang menguji kemungkinan interaksi dengan penghambat amidase adalah bagian dari rencana pengembangan pasca-otorisasi.[1] Tidak ada interaksi relevan yang terkait dengan enzim hati sitokrom P450 (CYP), meskipun satu jalur inaktivasi safinamida tampaknya dimediasi oleh CYP3A4.[20]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Seperti obat antiparkinson lama selegilin dan rasagilin, safinamida merupakan penghambat oksidase monoamina B selektif yang mengurangi degradasi dopamin; berbeda dengan dua obat lainnya, aksinya bersifat reversibel. Safinamida juga menghambat pelepasan glutamat[21][23] dan penyerapan kembali dopamin dan serotonin.[24] Safinamida juga mengikat reseptor sigma, dengan nilai IC50 untuk penghambatan pengikatan sebesar 19 nM untuk σ1 dan 1.590 nM untuk σ2.[25] Selain itu, safinamida memblokir saluran natrium dan saluran kalsium,[23][26] yang relevansinya dengan aksi antiparkinsonnya masih belum diketahui.[20]

Farmakokinetik

Safinamida diserap dengan cepat dan hampir sempurna dari usus dan mencapai konsentrasi plasma darah tertinggi setelah 1,8 hingga 2,8 jam. Tidak ada metabolisme lintas pertama yang relevan; bioavailabilitas total adalah 95%. Zat ini terikat pada protein plasma hingga 88–90%.[20]

Metabolismenya belum dipahami dengan baik. Tahap utama dimediasi oleh amidase yang belum teridentifikasi, dan menghasilkan asam safinamida (NW-1153). Metabolit relevan lainnya adalah safinamida terdebenzilasi-O (NW-1199),[22] amina terdealkilasi-N yang kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat (NW-1689), dan glukuronida dari glukuronida tersebut.[20][27] Dalam uji coba dengan mikrosom hati, dealkilasi tampaknya dimediasi oleh CYP3A4, tetapi enzim CYP lainnya tampaknya juga terlibat. Asam safinamida berikatan dengan transporter anion organik 3 (OAT3), tetapi hal ini mungkin tidak relevan secara klinis. Safinamida sendiri berikatan sementara dengan ABCG2. Tidak ada afinitas transporter lain yang ditemukan dalam studi pendahuluan.[20]

Safinamida dieliminasi, terutama (>90%) dalam bentuk metabolitnya, melalui ginjal, dengan waktu paruh eliminasi 20 hingga 30 jam. Hanya 1,5% yang ditemukan dalam tinja.[20]

Jalur metabolisme safinamida.[22][27] Enzim: CYP = sitokrom P450, MAO-A = oksidase monoamina A, ALDH = aldehida dehidrogenase, UGT = UDP-glukuronosiltransferase. Gluk = asil glukuronida.

Penelitian

Potensi penggunaan tambahan mungkin termasuk sindrom kaki gelisah (RLS) dan epilepsi.[28] Safinamida sedang diuji dalam uji coba Fase II pada tahun 2008, tetapi belum ada hasil yang tersedia. Ketika digunakan sebagai tambahan obat parkinson, safinamida terbukti efektif dalam mengurangi nyeri pada parkinson.[29]

Dalam percobaan dengan tikus (tetapi tidak pada monyet), retinopati telah diamati.[1][17]

Referensi

  1. ^ a b c "Summary of the risk management plan (RMP) for Xadago (safinamide)" (PDF). European Medicines Agency. January 2015. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 29 March 2017. Diakses tanggal 29 September 2016.
  2. ^ a b "Onstryv Product information". Health Canada. 25 April 2012. Diakses tanggal 21 July 2019.
  3. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Onstryv". Health Canada. 23 October 2014. Diakses tanggal 29 May 2022.
  4. ^ a b c d e f "Xadago - Summary of Product Characteristics" (dalam bahasa Inggris). UK Electronic Medicines Compendium. 1 February 2017. Diakses tanggal 2 April 2017.
  5. ^ a b c d e "Safinimide label" (PDF). FDA. March 2017. Diakses tanggal 2 April 2017. See FDA index page for NDA 207145 for updates.
  6. ^ "Xadago EPAR". European Medicines Agency (EMA). 24 February 2015. Diakses tanggal 27 August 2024.
  7. ^ a b Perez-Lloret S, Rascol O (2016). "The safety and efficacy of safinamide mesylate for the treatment of Parkinson's disease". Expert Review of Neurotherapeutics. 16 (3): 245–258. doi:10.1586/14737175.2016.1150783. hdl:11336/41809. PMID 26849427. S2CID 37787896.
  8. ^ Pevarello P, Varasi M (2018). "Discovery and Development of Safinamide, a New Drug for the Treatment of Parkinson's Disease". Dalam Fischer J, Klein C, Childers WE (ed.). Successful Drug Discovery. Vol. 3. hlm. 383–415. doi:10.1002/9783527808694.ch14. ISBN 9783527808694.
  9. ^ Pevarello P, Bonsignori A, Dostert P, Heidempergher F, Pinciroli V, Colombo M, et al. (February 1998). "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalky)amino]alkanamide derivatives". Journal of Medicinal Chemistry. 41 (4): 579–590. doi:10.1021/jm970599m. PMID 9484507.
  10. ^ "Wichtigste Ergebnisse der Langzeitstudie mit Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa bei Parkinson im fortgeschrittenen Stadium" [Major results from the long-term study of safinamide as add-on to levodopa for late-stage Parkinson] (Press release) (dalam bahasa Jerman). Merck KGaA. 4 November 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 11 June 2011.
  11. ^ "Study of Safinamide in Early Parkinson's Disease as Add-on to Dopamine Agonist (MOTION)". PDtrials.org. Diarsipkan dari asli tanggal 1 January 2011.
  12. ^ "Merck Returns Rights for Safinamide to Newron" (Press release). Merck Group. 21 October 2011.
  13. ^ "Information about FDA Refusal to File" (Press release). Newron. 29 July 2014. Diarsipkan dari asli tanggal 4 March 2016. Diakses tanggal 22 September 2016.
  14. ^ "Information about FDA re-application" (PDF) (Press release). Newron. 29 December 2014. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 4 March 2016. Diakses tanggal 22 September 2016.
  15. ^ "Xadago EPAR Public assessment report" (PDF). European Medicines Agency. 18 December 2014.
  16. ^ "Parkinson, Zambon annuncia l'arrivo in Italia di safinamide" [Parkinson, Zambon announces the arrival of safinamide in Italy]. Aboutpharma (dalam bahasa Italia). 29 February 2016.
  17. ^ a b Klement A (18 July 2016). "Xadago". Österreichische Apothekerzeitung (dalam bahasa Jerman) (15/2016): 10.
  18. ^ "FDA approves drug to treat Parkinson's disease" (Press release). Food and Drug Administration. 21 March 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 21 March 2017.
  19. ^ "After an odyssey of setbacks, FDA finally green-lights Newron's Parkinson's drug Xadago". Endpoints News. 21 March 2017. Diakses tanggal 21 March 2017.
  20. ^ a b c d e f g h i Haberfeld H, ed. (2015). Austria-Codex (dalam bahasa Jerman). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
  21. ^ a b Spreitzer H (14 April 2014). "Neue Wirkstoffe – Safinamid". Österreichische Apothekerzeitung (dalam bahasa Jerman) (8/2014): 30.
  22. ^ a b c "Summary of Product Characteristics for Xadago" (PDF). European Medicines Agency. 24 February 2015. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 17 March 2018. Diakses tanggal 23 September 2016.
  23. ^ a b Caccia C, Maj R, Calabresi M, Maestroni S, Faravelli L, Curatolo L, et al. (October 2006). "Safinamide: from molecular targets to a new anti-Parkinson drug". Neurology. 67 (7 Suppl 2): S18 – S23. doi:10.1212/wnl.67.7_suppl_2.s18. PMID 17030736. S2CID 26420481.
  24. ^ Fabbri M, Rosa MM, Abreu D, Ferreira JJ (December 2015). "Clinical pharmacology review of safinamide for the treatment of Parkinson's disease". Neurodegenerative Disease Management. 5 (6): 481–496. doi:10.2217/nmt.15.46. PMID 26587996.
  25. ^ Salvati P, Maj R, Caccia C, Cervini MA, Fornaretto MG, Lamberti E, et al. (March 1999). "Biochemical and electrophysiological studies on the mechanism of action of PNU-151774E, a novel antiepileptic compound". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (3): 1151–1159. doi:10.1016/S0022-3565(24)38068-1. PMID 10027853.
  26. ^ Pevarello P, Bonsignori A, Caccia C, Amici R, McArthur RA, Fariello RG, et al. (September 1999). "Sodium channel activity and sigma binding of 2-aminopropanamide anticonvulsants". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 9 (17): 2521–2524. doi:10.1016/s0960-894x(99)00415-1. PMID 10498200.
  27. ^ a b Krösser S, Marquet A, Gallemann D, Wolna P, Fauchoux N, Hermann R, Johne A (December 2012). "Effects of ketoconazole treatment on the pharmacokinetics of safinamide and its plasma metabolites in healthy adult subjects". Biopharmaceutics & Drug Disposition. 33 (9): 550–559. doi:10.1002/bdd.1822. PMID 23097240. S2CID 12986951.
  28. ^ Chazot PL (July 2007). "Safinamide for the treatment of Parkinson's disease, epilepsy and restless legs syndrome". Current Opinion in Investigational Drugs. 8 (7): 570–579. PMID 17659477.
  29. ^ Qureshi AR, Rana AQ, Malik SH, Rizvi SF, Akhter S, Vannabouathong C, et al. (2018). "Comprehensive Examination of Therapies for Pain in Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis". Neuroepidemiology. 51 (3–4): 190–206. doi:10.1159/000492221. PMID 30153669.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement