Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Erlotinib

Erlotinib
Data klinis
Nama dagangErlonat, Erlonib, dll
Nama lainErlotinib hidroklorida
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa605008
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas59%
Pengikatan protein95%
MetabolismeHati (terutama CYP3A4, sebagian kecil CYP1A2)
Waktu paruh eliminasi36,2 jam (median)
Ekskresi>98% (sebagai metabolit), >90% melalui feses, 9% melalui urin
Pengenal
    • N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi)
    • kuinazolin-4-amina
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.216.020 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC22H23N3O4
Massa molar393,44 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • COCCOc1cc2c(cc1OCCOC)ncnc2Nc3cccc(c3)C#C
  • InChI=1S/C22H23N3O4/c1-4-16-6-5-7-17(12-16)25-22-18-13-20(28-10-8-26-2)21(29-11-9-27-3)14-19(18)23-15-24-22/h1,5-7,12-15H,8-11H2,2-3H3,(H,23,24,25) checkY
  • Key:AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N checkY
  (verify)

Erlotinib adalah obat yang digunakan untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dan kanker pankreas. Secara khusus, obat ini digunakan untuk NSCLC dengan mutasi pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), baik delesi ekson 19 (del19) atau mutasi substitusi ekson 21 (L858R), yang telah menyebar ke bagian tubuh lainnya. Obat ini diminum.[4]

Efek samping yang umum termasuk ruam, diare, nyeri otot, nyeri sendi, dan batuk.[3][4] Efek samping yang serius mungkin termasuk masalah paru-paru, masalah ginjal, gagal hati, perforasi gastrointestinal, strok, dan ulserasi kornea. Penggunaan pada kehamilan dapat membahayakan bayi. Obat ini adalah penghambat reseptor tirosin kinase, yang bekerja pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).[4]

Erlotinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2004.[3][4][5] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[6]

Kegunaan medis

Kanker paru-paru

Erlotinib pada kanker paru-paru non-sel kecil yang tidak dapat direseksi jika ditambahkan ke kemoterapi meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan sebesar 19%, dan meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) sebesar 29%, jika dibandingkan dengan kemoterapi saja.[7][8][9] Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui erlotinib untuk pengobatan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut atau metastasis yang telah gagal pada setidaknya satu regimen kemoterapi sebelumnya.[10]

Pada kanker paru-paru, erlotinib telah terbukti efektif pada pasien dengan atau tanpa mutasi EGFR, tetapi tampaknya lebih efektif pada pasien dengan mutasi EGFR.[11][12] Kelangsungan hidup keseluruhan, kelangsungan hidup bebas progresi, dan kelangsungan hidup satu tahun serupa dengan terapi lini kedua standar (dosetaksel atau pemetreksed). Tingkat respons keseluruhan sekitar 50% lebih baik daripada kemoterapi lini kedua standar.[12] Pasien yang bukan perokok, dan mantan perokok ringan, dengan adenokarsinoma atau subtipe seperti BAC lebih mungkin mengalami mutasi EGFR, tetapi mutasi dapat terjadi pada semua jenis pasien. Sebuah uji untuk mutasi EGFR telah dikembangkan oleh Genzyme.[13]

Kanker pankreas

Pada bulan November 2005, FDA menyetujui erlotinib dalam kombinasi dengan gemsitabin untuk pengobatan kanker pankreas stadium lanjut, tidak dapat direseksi, atau metastasis.[14]

Resistensi terhadap pengobatan

Erlotinib terikat pada ErbB1 pada resolusi 2,6A; warna permukaan menunjukkan sifat hidrofobisitas.

Seperti halnya penghambat tirosin kinase molekul kecil kompetitif ATP lainnya (seperti imatinib pada CML), pasien dengan cepat mengembangkan resistensi. Dalam kasus erlotinib, hal ini biasanya terjadi 8–12 bulan sejak dimulainya pengobatan. Lebih dari 50% resistensi disebabkan oleh mutasi pada kantung pengikat ATP dari domain kinase EGFR yang melibatkan substitusi residu treonina polar kecil dengan residu metionina nonpolar besar (T790M).[15]

Sekitar 20% resistensi obat disebabkan oleh amplifikasi reseptor faktor pertumbuhan hepatosit, yang mendorong aktivasi PI3K yang bergantung pada ERBB3.[16][17]

Efek samping

Umum

  • Ruam terjadi pada sebagian besar pasien. Ruam ini menyerupai jerawat dan terutama menyerang wajah dan leher. Ruam ini dapat sembuh sendiri dan sembuh pada sebagian besar kasus, bahkan dengan penggunaan terus-menerus. Beberapa studi klinis telah menunjukkan adanya korelasi antara tingkat keparahan reaksi kulit dan peningkatan angka harapan hidup, meskipun hal ini belum dinilai secara kuantitatif.[18] Jurnal Onkologi Klinis melaporkan pada tahun 2004 bahwa "ruam kulit tampaknya menjadi penanda pengganti manfaat klinis, tetapi temuan ini harus dikonfirmasi dalam penelitian yang sedang berlangsung dan di masa mendatang."[19] Buletin Lung Cancer Frontiers melaporkan dalam edisi Oktober 2003, "Pasien dengan reaksi kulit sedang hingga parah (ruam) memiliki kelangsungan hidup yang jauh lebih baik, daripada mereka yang hanya mengalami reaksi ringan dan jauh lebih baik daripada mereka yang tidak mengalami manifestasi kulit akibat efek obat."[20]
  • Diare
  • Kehilangan selera makan
  • Kelelahan[9]
  • Rambut rontok sebagian (berhelai, biasanya tidak menggumpal)

Jarang

  • pneumonitis interstisial, yang ditandai dengan batuk dan dispnea yang meningkat. Ini mungkin parah dan harus dipertimbangkan di antara pasien yang pernapasannya memburuk secara akut.
  • rambut tumbuh ke dalam, seperti bulu mata
  • toksisitas saluran pencernaan
    • perforasi saluran pencernaan yang serius atau fatal
  • toksisitas kulit
    • kondisi kulit yang "bulosa", melepuh, dan mengelupas (beberapa berakibat fatal)
    • sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik[21]
  • gangguan mata
    • lesi kornea
  • toksisitas paru

Interaksi

Erlotinib bukan substrat untuk OATP hati (OATP1B1 atau OATP1B3).[23] Erlotinib juga bukan penghambat transporter OATP-1B1 atau OATP-1B3.[24]

Erlotinib terutama dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4. Senyawa yang menginduksi enzim ini (yaitu merangsang produksinya), seperti St John's wort, dapat menurunkan konsentrasi erlotinib, sementara penghambat dapat meningkatkan konsentrasi.[25]

Mekanisme kerja

Erlotinib adalah penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal (penghambat EGFR). Obat ini mengikuti gefitinib, yang merupakan obat pertama jenis ini. Erlotinib secara khusus menargetkan tirosin kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), yang diekspresikan secara tinggi dan kadang-kadang bermutasi dalam berbagai bentuk kanker. Ia mengikat secara reversibel ke situs pengikatan adenosina trifosfat (ATP) reseptor.[26] Agar sinyal dapat ditransmisikan, dua molekul EGFR perlu bersatu untuk membentuk homodimer. Kemudian, molekul ini menggunakan molekul ATP untuk saling mentransfosforilasi pada residu tirosina, yang menghasilkan residu fosfotirosin, merekrut protein pengikat fosfotirosin ke EGFR untuk merakit kompleks protein yang mentransduksi kaskade sinyal ke nukleus atau mengaktifkan proses biokimia seluler lainnya. Ketika erlotinib mengikat EGFR, pembentukan residu fosfotirosin dalam EGFR tidak dimungkinkan dan kaskade sinyal tidak dimulai.

Referensi

  1. ^ "Erlotinib (Tarceva) Use During Pregnancy". Drugs.com. 1 November 2019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 November 2019. Diakses tanggal 23 December 2019.
  2. ^ a b "Tarceva (Erlotinib hydrochloride)". Roche Products Pty Limited. Australian Product Information. 31 August 2022.
  3. ^ a b c "Tarceva- erlotinib hydrochloride tablet". DailyMed. 12 December 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 August 2020. Diakses tanggal 23 December 2019.
  4. ^ a b c d "Erlotinib Monograph for Professionals". Drugs.com. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 December 2019. Diakses tanggal 12 November 2019.
  5. ^ "Drug Approval Package: Tarceva (Erlotinib) NDA #021743". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28 March 2005. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 23 December 2019. Diakses tanggal 23 December 2019.
  6. ^ Organization, World Health (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. World Health Organization. hdl:10665/325771.
  7. ^ "2009 - SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC". Diarsipkan dari asli tanggal 22 December 2010. Diakses tanggal 18 December 2010.
  8. ^ "April 2010 - Tarceva Indication Announcement Letter" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 16 July 2011. Diakses tanggal 18 December 2010.
  9. ^ a b Gijtenbeek RG, van der Noort V, Aerts JG, Staal-van den Brekel JA, Smit EF, Krouwels FH, Wilschut FA, Hiltermann TJ, Timens W, Schuuring E, Janssen JD, Goosens M, van den Berg PM, de Langen AJ, Stigt JA, van den Borne BE, Groen HJ, van Geffen WH, van der Wekken AJ (October 2022). "Randomised controlled trial of first-line tyrosine-kinase inhibitor (TKI) versus intercalated TKI with chemotherapy for EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer". ERJ Open Research. 8 (4): 00239–2022. doi:10.1183/23120541.00239-2022. PMC 9574558. PMID 36267895.
  10. ^ Cohen MH, Johnson JR, Chen YF, Sridhara R, Pazdur R (August 2005). "FDA drug approval summary: erlotinib (Tarceva) tablets". The Oncologist. 10 (7): 461–466. doi:10.1634/theoncologist.10-7-461. PMID 16079312. S2CID 10218263.
  11. ^ Kobayashi K, Hagiwara K (March 2013). "Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation and personalized therapy in advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC)". Targeted Oncology. 8 (1): 27–33. doi:10.1007/s11523-013-0258-9. PMC 3591525. PMID 23361373.
  12. ^ a b Qi WX, Shen Z, Lin F, Sun YJ, Min DL, Tang LN, He AN, Yao Y (2012). "Comparison of the efficacy and safety of EFGR tyrosine kinase inhibitor monotherapy with standard second-line chemotherapy in previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis". Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 13 (10): 5177–5182. doi:10.7314/APJCP.2012.13.10.5177. PMID 23244131.
  13. ^ "Roche obtains license for EGFR lung cancer assays and will develop Tarceva companion diagnostic test". Roche (Press release). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 February 2022. Diakses tanggal 10 January 2020.
  14. ^ Takimoto CH, Calvo E (15 April 2009), Principles of Oncologic Pharmacotherapy, diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 May 2009, diakses tanggal 18 June 2009
  15. ^ Balak MN, Gong Y, Riely GJ, Somwar R, Li AR, Zakowski MF, Chiang A, Yang G, Ouerfelli O, Kris MG, Ladanyi M, Miller VA, Pao W (November 2006). "Novel D761Y and common secondary T790M mutations in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas with acquired resistance to kinase inhibitors". Clinical Cancer Research. 12 (21): 6494–6501. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-1570. PMID 17085664.
  16. ^ Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale CM, Zhao X, Christensen J, Kosaka T, Holmes AJ, Rogers AM, Cappuzzo F, Mok T, Lee C, Johnson BE, Cantley LC, Jänne PA (May 2007). "MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling". Science. 316 (5827): 1039–1043. Bibcode:2007Sci...316.1039E. doi:10.1126/science.1141478. PMID 17463250. S2CID 23254145.
  17. ^ Bean J, Brennan C, Shih JY, Riely G, Viale A, Wang L, Chitale D, Motoi N, Szoke J, Broderick S, Balak M, Chang WC, Yu CJ, Gazdar A, Pass H, Rusch V, Gerald W, Huang SF, Yang PC, Miller V, Ladanyi M, Yang CH, Pao W (December 2007). "MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104 (52): 20932–20937. Bibcode:2007PNAS..10420932B. doi:10.1073/pnas.0710370104. PMC 2409244. PMID 18093943.
  18. ^ Dudek AZ, Kmak KL, Koopmeiners J, Keshtgarpour M (January 2006). "Skin rash and bronchoalveolar histology correlates with clinical benefit in patients treated with gefitinib as a therapy for previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer". Lung Cancer. 51 (1): 89–96. doi:10.1016/j.lungcan.2005.09.002. PMID 16290256.
  19. ^ Pérez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman M, Karp D, Rigas J, Clark GM, Santabárbara P, Bonomi P (August 2004). "Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non--small-cell lung cancer". Journal of Clinical Oncology. 22 (16): 3238–3247. doi:10.1200/JCO.2004.11.057. PMID 15310767.
  20. ^ Petty TL (2003). "Determinants of Tumor Response and Survival With Erlotinib in Patients With Non—Small-Cell Lung Cancer". Journal of Clinical Oncology. 1 (17): 3–4.
  21. ^ Li X, Kamenecka TM, Cameron MD (July 2010). "Cytochrome P450-mediated bioactivation of the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib to a reactive electrophile". Drug Metabolism and Disposition. 38 (7): 1238–1245. doi:10.1124/dmd.109.030361. PMC 3202369. PMID 20382753.
  22. ^ Ren S, Li Y, Li W, Zhao Z, Jin C, Zhang D (2012). "Fatal asymmetric interstitial lung disease after erlotinib for lung cancer". Respiration; International Review of Thoracic Diseases. 84 (5): 431–435. doi:10.1159/000339508. PMID 22889962.
  23. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (March 2014). "Role of OATP-1B1 and/or OATP-1B3 in hepatic disposition of tyrosine kinase inhibitors". Drug Metabolism and Drug Interactions. 29 (3): 179–190. doi:10.1515/dmdi-2013-0062. PMC 4407685. PMID 24643910.
  24. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (May 2014). "Inhibition of OATP-1B1 and OATP-1B3 by tyrosine kinase inhibitors". Drug Metabolism and Drug Interactions. 29 (4): 249–259. doi:10.1515/dmdi-2014-0014. PMC 4407688. PMID 24807167.
  25. ^ Haberfeld, H, ed. (2010). Austria-Codex (dalam bahasa Jerman) (Edisi 2010/2011). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag.
  26. ^ Raymond E, Faivre S, Armand JP (2000). "Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy". Drugs. 60 (Suppl 1): 15–23, discussion 41–2. doi:10.2165/00003495-200060001-00002. PMID 11129168. S2CID 10555942.

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement