Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Sorafenib

Sorafenib
Data klinis
Nama dagangNexavar, dll
Nama lainSorafenib tosilat
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa607051
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas38–49%
Pengikatan protein99,5%
MetabolismeHati (oksidasi dan glukuronidasi, dimediasi CYP3A4 & UGT1A9)
Waktu paruh eliminasi25–48 jam
EkskresiFeses (77%) dan urin (19%)
Pengenal
  • 4-[4-[[4-kloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoilamino]
    fenoksi]-N-metil-piridina-2-karboksamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.110.083 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC21H16ClF3N4O3
Massa molar464,83 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CNC(=O)c1cc(ccn1)Oc2ccc(cc2)NC(=O)Nc3ccc(c(c3)C(F)(F)F)Cl
  • InChI=1S/C21H16ClF3N4O3/c1-26-19(30)18-11-15(8-9-27-18)32-14-5-2-12(3-6-14)28-20(31)29-13-4-7-17(22)16(10-13)21(23,24)25/h2-11H,1H3,(H,26,30)(H2,28,29,31)
  • Key:MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N
  (verify)

Sorafenib[3] adalah obat penghambat kinase yang disetujui untuk pengobatan kanker ginjal primer (karsinoma sel ginjal lanjut), kanker hati primer lanjut (karsinoma hepatoseluler), AML positif FLT3-ITD dan karsinoma tiroid lanjut yang resistan terhadap yodium radioaktif.

Sejarah

Kanker ginjal

Sorafenib disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Desember 2005,[4] dan menerima otorisasi pemasaran dari Komisi Eropa pada bulan Juli 2006,[5] keduanya untuk digunakan dalam pengobatan kanker ginjal stadium lanjut.

Kanker hati

Komisi Eropa memberikan otorisasi pemasaran untuk obat ini untuk pengobatan pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HCC), bentuk kanker hati yang paling umum, pada bulan Oktober 2007,[6] dan persetujuan FDA untuk indikasi ini menyusul pada bulan November 2007.[7]

Pada bulan November 2009, Institut Nasional untuk Keunggulan Klinis Britania Raya menolak untuk menyetujui penggunaan obat ini dalam NHS di Inggris, Wales, dan Irlandia Utara, dengan menyatakan bahwa efektivitasnya (meningkatkan kelangsungan hidup pada kanker hati primer hingga 6 bulan) tidak membenarkan harganya yang tinggi, hingga £3000 per pasien per bulan. Di Skotlandia, obat ini telah ditolak otorisasinya oleh Konsorsium Obat Skotlandia untuk digunakan dalam NHS Skotlandia, dengan alasan yang sama.[8]

Pada bulan Maret 2012, Kantor Paten India memberikan lisensi kepada perusahaan domestik, Natco Pharma, untuk memproduksi sorafenib generik, yang menurunkan harganya hingga 97%. Bayer menjual persediaan satu bulan sebanyak 120 tablet Nexavar seharga ₹280.000 (US$3.300). Natco Pharma akan menjual 120 tablet seharga ₹8.800 (US$100), sambil tetap membayar royalti 6% kepada Bayer. Royalti tersebut kemudian dinaikkan menjadi 7% setelah Bayer mengajukan banding.[9][10][11] Berdasarkan Undang-Undang Paten 1970 dan Perjanjian TRIPS Organisasi Perdagangan Dunia, pemerintah dapat mengeluarkan lisensi wajib ketika suatu obat tidak tersedia dengan harga terjangkau.[12]

Mekanisme kerja

Sorafenib adalah penghambat kinase protein dengan aktivitas melawan banyak kinase protein termasuk VEGFR, PDGFR, dan kinase RAF.[13][14] Dari kinase RAF, sorafenib lebih selektif terhadap c-Raf daripada B-RAF.[15]

Pengobatan dengan Sorafenib menginduksi autofagi,[16] yang dapat menekan pertumbuhan tumor. Berdasarkan struktur urea 1,3-disubstitusi, sorafenib juga merupakan penghambat epoksida hidrolase larut yang poten, dan aktivitas ini kemungkinan mengurangi keparahan efek sampingnya.[17]

Kegunaan medis

Sorafenib diindikasikan sebagai pengobatan untuk karsinoma sel ginjal (KKR) stadium lanjut, karsinoma hepatoseluler (KHS) yang tidak dapat direseksi, dan kanker tiroid.[1][18][19][20]

Kanker ginjal

Hasil uji klinis yang diterbitkan Januari 2007 menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan sorafenib memperpanjang kelangsungan hidup bebas progresi pada pasien dengan karsinoma sel ginjal sel jernih stadium lanjut yang terapi sebelumnya telah gagal. Median kelangsungan hidup bebas progresi adalah 5,5 bulan pada kelompok sorafenib dan 2,8 bulan pada kelompok plasebo (rasio bahaya untuk progresi penyakit pada kelompok sorafenib, 0,44; interval kepercayaan [IK] 95%, 0,35 hingga 0,55; P<0,01).[21]

Di Australia, ini merupakan salah satu dari dua indikasi berlabel TGA untuk sorafenib, meskipun tidak tercantum dalam Skema Manfaat Farmasi untuk indikasi ini.[20][22]

Kanker hati

Pada ASCO 2007, hasil uji coba SHARP[23] dipresentasikan, yang menunjukkan efikasi sorafenib pada karsinoma hepatoseluler. Titik akhir primer adalah median kelangsungan hidup keseluruhan, yang menunjukkan peningkatan 44% pada pasien yang menerima sorafenib dibandingkan dengan plasebo (rasio bahaya 0,69; 95% CI; 0,55 hingga 0,87; p=0,0001). Baik median kelangsungan hidup maupun waktu hingga progresi menunjukkan perbaikan 3 bulan, tetapi tidak ada perbedaan signifikan dalam median waktu hingga progresi simptomatik (p=0,77). Tidak ada perbedaan dalam ukuran kualitas hidup, yang mungkin disebabkan oleh toksisitas sorafenib atau gejala yang terkait dengan perkembangan penyakit hati yang mendasarinya. Perlu dicatat, uji coba ini hanya mencakup pasien dengan sirosis Child-Pugh Kelas A (yaitu paling ringan).[23] Karena uji coba ini, sorafenib memperoleh persetujuan FDA untuk pengobatan karsinoma hepatoseluler lanjut pada bulan November 2007.[14]

Dalam uji coba fase II acak, tersamar ganda, yang menggabungkan sorafenib dengan doksorubisin, waktu rata-rata hingga perkembangan tidak tertunda secara signifikan dibandingkan dengan doksorubisin saja pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut. Durasi rata-rata kelangsungan hidup keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan secara signifikan lebih lama pada pasien yang menerima sorafenib plus doksorubisin dibandingkan pada mereka yang menerima doksorubisin saja.[14]

Sebuah studi prospektif fase II di satu pusat yang mencakup pasien dengan karsinoma hepatoseluler (KHS) yang tidak dapat direseksi menyimpulkan bahwa kombinasi sorafenib dan DEB-TACE pada pasien dengan KHS yang tidak dapat direseksi dapat ditoleransi dengan baik dan aman, dengan sebagian besar toksisitas terkait dengan sorafenib.[24]

Di Australia, ini adalah satu-satunya indikasi yang sorafenibnya tercantum dalam PBS dan karenanya satu-satunya indikasi sorafenib yang disubsidi pemerintah.[22] Bersama dengan karsinoma sel ginjal, karsinoma hepatoseluler merupakan salah satu indikasi sorafenib yang diberi label TGA.[20]

Kanker tiroid

Pada tanggal 22 November 2013, sorafenib disetujui oleh FDA untuk pengobatan karsinoma tiroid terdiferensiasi (DTC) progresif rekuren lokal atau metastasis yang refrakter terhadap pengobatan yodium radioaktif.[25]

Uji coba fase III DECISION menunjukkan peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup bebas progresi, tetapi tidak dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan. Namun seperti diketahui, efek sampingnya sangat sering terjadi, terutama reaksi kulit tangan dan kaki.[26]

Efek samping

Efek samping berdasarkan frekuensi
Catatan: Efek samping yang berpotensi serius ada di tulisan tebal.
Sangat umum (frekuensi >10%)

Umum (frekuensi 1-10%)

  • Peningkatan transaminase sementara

Tidak umum (frekuensi 0,1-1%)

Jarang (frekuensi 0,01-0,1%)

Masyarakat dan budaya

Kontroversi Nexavar

Pada Januari 2014, CEO Bayer, Marijn Dekkers, diduga menyatakan bahwa Nexavar dikembangkan untuk "pasien Barat yang mampu membelinya, bukan untuk orang India". Seorang pasien kanker ginjal akan membayar $96.000 (£58.000) untuk pengobatan obat buatan Bayer selama setahun, sementara biaya obat generik versi India akan sekitar $2.800 (£1.700).[29]

Penelitian

Paru-paru

Pada beberapa jenis kanker paru-paru (dengan histologi sel skuamosa), pemberian sorafenib bersama paklitaksel dan karboplatin dapat merugikan pasien.[30]

Kanker ovarium

Sorafenib telah dipelajari sebagai terapi pemeliharaan setelah pengobatan kanker ovarium dan dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk kanker ovarium rekuren, tetapi tidak menunjukkan hasil yang mengarah pada persetujuan obat untuk indikasi ini.[31]

Otak (glioblastoma rekuren)

Terdapat studi fase I/II di Mayo Clinic[32] tentang sorafenib dan CCI-779 (temsirolimus) untuk glioblastoma rekuren.

Tumor desmoid (fibromatosis agresif)

Sebuah studi yang dilakukan pada tahun 2008 menunjukkan bahwa sorafenib aktif melawan fibromatosis agresif. Studi ini digunakan sebagai justifikasi penggunaan sorafenib sebagai pengobatan awal pada beberapa pasien dengan kondisi tersebut.[33]

Uji klinis fase III sedang menguji efektivitas sorafenib untuk mengobati tumor desmoid (juga dikenal sebagai fibromatosis agresif), setelah hasil positif pada dua tahap uji coba pertama. Dosisnya biasanya setengah dari dosis yang diberikan untuk kanker ganas (400 mg vs 800 mg). NCI mensponsori uji coba ini.[34][35][36]

Catatan

  1. ^ kadar fosfat dalam darah rendah
  2. ^ Perdarahan; termasuk pendarahan serius seperti pendarahan intrakranial dan intrapulmonal
  3. ^ Tekanan darah tinggi
  4. ^ Termasuk sakit perut, sakit kepala, nyeri tumor, dll.
  5. ^ Dianggap sebagai agen kemoterapi berisiko rendah (~10-30%) untuk menyebabkan muntah))
  6. ^ Kadar sel darah putih rendah
  7. ^ kadar neutrofil dalam darah rendah
  8. ^ kadar sel darah merah rendah
  9. ^ kadar sel plasma dalam darah rendah
  10. ^ kadar kalsium dalam datah rendah
  11. ^ kadar kalium dalam datah rendah
  12. ^ Telinga berdenging
  13. ^ Kurangnya suplai darah untuk otot jantung
  14. ^ Pembengkakan mulut, juga mulut kering dan glosodinia
  15. ^ Indigesti
  16. ^ Tidak bisa menelan
  17. ^ Nyeri sendi
  18. ^ Nyeri otot
  19. ^ Mengeluarkan protein [biasanya protein plasma] dalam urin. Tidak berbahaya, tetapi merupakan indikasi kerusakan ginjal.
  20. ^ Termasuk reaksi kulit dan urtikaria (biduran)
  21. ^ Tiroid kurang aktif
  22. ^ Tiroid terlalu aktif
  23. ^ Kadar natrium dalam darah rendah
  24. ^ Hidung berair
  25. ^ Pneumonitis, pneumonitis radiasi, gangguan pernapasan akut, dll.
  26. ^ Pembengkakan pankreas
  27. ^ Pembengkakan pada lambung
  28. ^ Pembentukan lubang di saluran cerna, yang menyebabkan pendarahan yang berpotensi fatal
  29. ^ Menguningnya kulit dan mata akibat kegagalan hati dalam mengatasi jumlah bilirubin yang diproduksi oleh aktivitas tubuh sehari-hari.
  30. ^ Pembengkakan pada kantung empedu
  31. ^ Pembengkakan saluran empedu
  32. ^ Reaksi kulit yang berpotensi fatal
  33. ^ Suatu bentuk kanker kulit yang cukup jinak
  34. ^ Kelainan yang berpotensi fatal pada aktivitas listrik jantung
  35. ^ Pembengkakan pada kulit dan selaput lendir
  36. ^ Reaksi alergi yang berpotensi fatal
  37. ^ Pembengkakan pada hati
  38. ^ Kerusakan jaringan otot yang cepat menyebabkan penumpukan mioglobin dalam darah dan mengakibatkan kerusakan pada ginjal

Referensi

  1. ^ a b "Nexavar (sorafenib) tablet, film coated [Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.]". DailyMed. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. November 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 September 2015. Diakses tanggal 26 December 2013.
  2. ^ "Nexavar EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 October 2021. Diakses tanggal 18 September 2022.
  3. ^ "FDA Approves Nexavar for Patients with Inoperable Liver Cancer" (Press release). FDA. 19 November 2007. Diarsipkan dari asli tanggal 2 January 2017. Diakses tanggal 10 November 2012.
  4. ^ "FDA Approval letter for use of sorafenib in advanced renal cancer" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 30 March 2021. Diakses tanggal 19 November 2009.
  5. ^ "Nexavar". Enterprise and Industry. European Commission. Diarsipkan dari asli tanggal 1 February 2008. Diakses tanggal 24 April 2007.
  6. ^ "Nexavar (Sorafenib) Approved for Hepatocellular Carcinoma in Europe" (Press release). Bayer HealthCare Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals. 30 October 2007. Diarsipkan dari asli tanggal 6 February 2012. Diakses tanggal 10 November 2012.
  7. ^ "FDA Approval letter for use of sorafenib in inoperable hepatocellular carcinoma" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 31 March 2021. Diakses tanggal 19 November 2009.
  8. ^ "Liver drug 'too expensive'". BBC News. 19 November 2009. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 September 2017. Diakses tanggal 10 November 2012.
  9. ^ "» Supreme Court says no to Bayer, upholds compulsory license on Nexavar". Diarsipkan dari asli tanggal 17 February 2015.
  10. ^ "Application for Compulsory Licence Under Section 84(1) of the Patents Act, 1970 in Respect of Patent No.215758" (PDF). Controller of Patents Mumbai. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 21 March 2012. Diakses tanggal 2 April 2012.
  11. ^ "Indian generics". Nature. 483 (7389): 250–1. 9–15 March 2012. Bibcode:2012Natur.483..250.. doi:10.1038/483250a.
  12. ^ "India Patents (Amendment) Act, 2005". WIPO. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 16 January 2013. Diakses tanggal 16 January 2013.
  13. ^ Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M (October 2008). "Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling". Molecular Cancer Therapeutics. 7 (10): 3129–3140. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0013. PMID 18852116.
  14. ^ a b c Keating GM, Santoro A (2009). "Sorafenib: a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma". Drugs. 69 (2): 223–240. doi:10.2165/00003495-200969020-00006. PMID 19228077.
  15. ^ Smalley KS, Xiao M, Villanueva J, Nguyen TK, Flaherty KT, Letrero R, Van Belle P, Elder DE, Wang Y, Nathanson KL, Herlyn M (January 2009). "CRAF inhibition induces apoptosis in melanoma cells with non-V600E BRAF mutations". Oncogene. 28 (1): 85–94. doi:10.1038/onc.2008.362. PMC 2898184. PMID 18794803.
  16. ^ Zhang Y, Xue D, Wang X, Lu M, Gao B, Qiao X (January 2014). "Screening of kinase inhibitors targeting BRAF for regulating autophagy based on kinase pathways". Molecular Medicine Reports. 9 (1): 83–90. doi:10.3892/mmr.2013.1781. PMID 24213221.
  17. ^ Singh N, Hammock B (30 March 2020). "Soluble Epoxide Hydrolase". Dalam Offermanns S, Rosenthal W (ed.). Encyclopedia of Molecular Pharmacology. Springer, Cham. doi:10.1007/978-3-030-21573-6. hdl:10138/346042. ISBN 978-3-030-21573-6. S2CID 171511522.
  18. ^ "Nexavar (sorafenib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2013. Diakses tanggal 26 December 2013.
  19. ^ "Nexavar 200mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)". electronic Medicines Compendium. Bayer plc. 27 March 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2013. Diakses tanggal 26 December 2013.
  20. ^ a b c "PRODUCT INFORMATION NEXAVAR (sorafenib tosylate)" (PDF). TGA eBusiness Services. Bayer Australia Ltd. 12 December 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 January 2016. Diakses tanggal 26 December 2013.
  21. ^ Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM (January 2007). "Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma". The New England Journal of Medicine. 356 (2): 125–134. doi:10.1056/NEJMoa060655. PMID 17215530.
  22. ^ a b "Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) -SORAFENIB". Pharmaceutical Benefits Scheme. Australian Government Department of Health. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2013. Diakses tanggal 27 December 2013.
  23. ^ a b Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J (July 2008). "Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma". The New England Journal of Medicine. 359 (4): 378–390. CiteSeerX 10.1.1.531.1130. doi:10.1056/NEJMoa0708857. PMID 18650514.
  24. ^ Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, Kamel IR, Bhagat N, Geschwind JF (October 2011). "Phase II trial of sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolization with drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma". Journal of Clinical Oncology. 29 (30): 3960–3967. doi:10.1200/JCO.2011.37.1021. PMC 4829081. PMID 21911714.
  25. ^ "FDA Approval for Sorafenib Tosylate". National Cancer Institute. 5 October 2006. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 April 2015. Diakses tanggal 27 November 2013.
  26. ^ "ASCO: Sorafenib Halts Resistant Thyroid Cancer". www.medpagetoday.com. 4 June 2013. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 23 March 2021. Diakses tanggal 21 December 2018.
  27. ^ "Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Treatment & Management". Medscape Reference. WebMD. 3 July 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 27 December 2013. Diakses tanggal 26 December 2013.
  28. ^ Hagopian B (August 2010). "Unusually Severe Bullous Skin Reaction to Sorafenib: A Case Report". Journal of Medical Cases. 1 (1): 1–3. doi:10.4021/jmc112e.
  29. ^ Chittum R (29 January 2014). "Bloomberg's viral misquote". Columbia Journalism Review. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 February 2021. Diakses tanggal 12 September 2019.
  30. ^ Chustecka Z (April 25, 2008). "Addition of Sorafenib May Be Detrimental in Some Lung Cancer Patients". MedScape. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 August 2021. Diakses tanggal 29 October 2010.
  31. ^ Ciccone MA, Maoz A, Casabar JK, Machida H, Mabuchi S, Matsuo K (July 2016). "Clinical outcome of treatment with serine-threonine kinase inhibitors in recurrent epithelial ovarian cancer: a systematic review of literature". Expert Opinion on Investigational Drugs. 25 (7): 781–796. doi:10.1080/13543784.2016.1181748. PMC 7534810. PMID 27101098. S2CID 28717797.
  32. ^ Nomor uji klinis NCT00329719 for "Sorafenib and Temsirolimus in Treating Patients With Recurrent Glioblastoma" di ClinicalTrials.gov
  33. ^ Gounder MM, Lefkowitz RA, Keohan ML, D'Adamo DR, Hameed M, Antonescu CR, Singer S, Stout K, Ahn L, Maki RG (June 2011). "Activity of Sorafenib against desmoid tumor/deep fibromatosis". Clinical Cancer Research. 17 (12): 4082–4090. doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-3322. PMC 3152981. PMID 21447727.
  34. ^ "Sorafenib Tosylate in Treating Patients With Desmoid Tumors or Aggressive Fibromatosis". Clinicaltrials.gov. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 November 2014. Diakses tanggal 12 November 2014.
  35. ^ Gounder MM, Lefkowitz RA, Keohan ML, D'Adamo DR, Hameed M, Antonescu CR, Singer S, Stout K, Ahn L, Maki RG (June 2011). "Activity of Sorafenib against desmoid tumor/deep fibromatosis". Clinical Cancer Research. 17 (12): 4082–4090. doi:10.1158/1078-0432.ccr-10-3322. PMC 3152981. PMID 21447727.
  36. ^ Mangla A, Agarwal N, Schwartz G (February 2024). "Desmoid Tumors: Current Perspective and Treatment". Current Treatment Options in Oncology. 25 (2): 161–175. doi:10.1007/s11864-024-01177-5. PMC 10873447. PMID 38270798.

Pranala luar

  • "Sorafenib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
  • "Sorafenib". National Cancer Institute.
  • Nomor uji klinis NCT00217399 for "Sorafenib and Anastrozole in Treating Postmenopausal Women With Metastatic Breast Cancer" di ClinicalTrials.gov


Kesalahan pengutipan: Ditemukan tanda <ref> untuk kelompok bernama "Note", tapi tidak ditemukan tanda <references group="Note"/> yang berkaitan

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement