Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Serivastatin

Serivastatin
Data klinis
Nama dagangBaychol, Lipobay
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
  • Ditarik
Data farmakokinetika
Waktu paruh eliminasi2–3 jam
Pengenal
  • Asam (3R,5S,6E)-7-[4-(4-Fluorofenil)-5-(metoksimetil)-2,6-bis(propan-2-il)piridin-3-il]-3,5-dihidroksihept-6-enoat
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Data sifat kimia dan fisik
RumusC26H34FNO5
Massa molar459,56 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • O=C(O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/c1c(nc(c(c1c2ccc(F)cc2)COC)C(C)C)C(C)C
  • InChI=1S/C26H34FNO5/c1-15(2)25-21(11-10-19(29)12-20(30)13-23(31)32)24(17-6-8-18(27)9-7-17)22(14-33-5)26(28-25)16(3)4/h6-11,15-16,19-20,29-30H,12-14H2,1-5H3,(H,31,32)/b11-10+/t19-,20-/m1/s1 checkY
  • Key:SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Serivastatin adalah anggota sintetis dari kelas statin yang digunakan untuk menurunkan kolesterol dan mencegah penyakit kardiovaskular. Obat ini dipasarkan oleh perusahaan farmasi Bayer A.G. pada akhir tahun 1990-an, bersaing dengan atorvastatin (Lipitor) buatan Pfizer yang sangat sukses. Serivastatin secara sukarela ditarik dari pasaran di seluruh dunia pada tahun 2001, karena adanya laporan rabdomiolisis yang berakibat fatal.

Selama pengawasan pasca pemasaran, 52 kematian dilaporkan pada pasien yang menggunakan serivastatin, terutama akibat rabdomiolisis dan gagal ginjal yang diakibatkannya.[1] Risiko lebih tinggi pada pasien yang menggunakan fibrat (terutama gemfibrozil) dan pada pasien yang menggunakan dosis serivastatin tertinggi (0,8 mg/hari). Bayer A.G. menambahkan kontraindikasi untuk penggunaan serivastatin dan gemfibrozil secara bersamaan pada kemasan 18 bulan setelah interaksi obat ditemukan.[2] Frekuensi kasus rabdomiolisis yang mematikan dengan serivastatin adalah 16 hingga 80 kali lebih tinggi dibandingkan dengan statin lainnya.[3] Sebanyak 385 kasus rabdomiolisis yang tidak fatal dilaporkan. Hal ini menjadikan risiko komplikasi (jarang) ini 5-10 kali lipat dari statin lainnya. Serivastatin juga menyebabkan miopati dalam cara yang bergantung pada dosis ketika diberikan sebagai monoterapi, tetapi hal tersebut baru terungkap setelah Bayer dituntut dan dokumen perusahaan yang tidak dipublikasikan dibuka.[4]

Struktur dan reaktivitas

Serivastatin terdiri dari fluorofenil yang terikat pada piridina. Piridina memiliki dua gugus isopropil, satu gugus metoksi dan rantai samping asam dihidroksiheptanoat. Gugus asam dihidroksiheptanoat adalah bagian fungsional dari molekul. Bagian ini akan mengikat reduktase HMG-CoA sehingga tidak tersedia untuk HMG-CoA.[5] Serivastatin adalah obat sintetis murni, diproduksi untuk membuat penghambat HMG-CoA reduktase yang lebih poten. Serivastatin adalah penghambat paling poten dengan konstanta penghambatan 0,5 μg/L; yang membuatnya sudah efektif pada dosis rendah. Obat ini diminum secara oral sebagai tablet, yang dikombinasikan dengan garam natrium. Nama IUPAC-nya adalah garam (+)-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoksimetilpiridin-3-il]-3,5-dihidroksi-6-heptenoat mononatrium.[6] Natrium cerivastatin (C22H33FNO3Na) diberikan secara oral melalui tablet. Berat molekulnya adalah 481,5 g/mol.[5] Secara fisik tidak berbau dan larut dalam air, metanol, dan etanol. Dalam keadaan asam, ia mengalami siklisasi untuk membentuk piridinolakton.[6]

Mekanisme kerja

Lima kelas utama agen dapat digunakan untuk mengobati hiperlipidemia, suatu kondisi yang disertai dengan kadar kolesterol tinggi. Itu adalah sekuestran asam empedu, asam nikotinat, turunan asam fibrat, probukol, dan penghambat HMG-CoA-reduktase. Serivastatin terutama bekerja dengan menghambat HMG-CoA-reduktase secara kompetitif, yang merupakan langkah enzim pembatas laju dalam biosintesis kolesterol.[7][8] Hal ini terjadi selama jalur mevalonat di hati, tempat hidroksilmetilglutaril diubah menjadi mevalonat. Serivastatin adalah penghambat reduktase sintetis dan murni secara enantiomer, yang berarti dapat masuk ke dalam situs aktif enzim, dan karena itu bersaing dengan substrat HMG-CoA, yang merupakan substrat asli untuk reduktase.[9]

Metabolisme

Serivastatin dimetabolisme melalui jalur hati.[10] Studi in vitro dengan sel hati manusia menunjukkan bahwa dua jalur metabolisme sama pentingnya, demetilasi metil eter benzilik dan hidroksilasi pada satu gugus metil dari substituen 6-isopropil.[11][12] Demetilasi dikatalisis oleh enzim CYP2C8 dan CYP3A4, yang menghasilkan metabolit yang dikenal sebagai M-1 dalam jalur metabolit serivastatin. Hidroksilasi dikatalisis oleh CYP2C8, yang menghasilkan metabolit aktif utama, yakni M-23.[5]

Efikasi, toksisitas, dan efek samping

Efikasi dan toksisitas

Kekuatan obat serivastatin yang tersedia berkisar antara 0,2 - 0,8 mg; menghasilkan dosis aktual 1,9 - 13,1 μg/kg berat badan yang telah dilaporkan menyebabkan rabdomiolisis.[13] Meskipun mekanisme miopati yang diinduksi serivastatin tidak diketahui secara pasti,[14] risikonya meningkat seiring dengan dosis statin.[2][15][16] Risiko ini juga tampaknya meningkat di antara pasien yang menerima gemfibrozil[2][17] atau lovastatin[15] secara bersamaan, dan ada interaksi yang diketahui antara obat-obatan ini dengan serivastatin. Ada 31 kematian terkait serivastatin yang dilaporkan di AS dan 21 kematian lebih lanjut di seluruh dunia. Ada juga 385 kasus rabdomiolisis non-fatal yang dilaporkan di antara sekitar 700.000 pengguna di AS. Dalam 12 dari 31 kematian akibat rabdomiolisis terkait serivastatin yang dilaporkan di AS, interaksi serivastatin-gemfibrozil terlibat; sementara dalam 7 dari 31 kasus fatal di AS, serivastatin dikombinasikan dengan lovastatin.[2][15] Tingkat pelaporan rabdomiolisis fatal yang terkait dengan monoterapi serivastatin adalah 1,9 per juta resep, yang 10-50 kali lebih tinggi dibandingkan statin lainnya.[15]

Efek samping

Serivastatin secara umum ditemukan dapat ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang jarang terjadi. Efek samping ringan meliputi diare, kelelahan, gas, nyeri ulu hati, hidung tersumbat, dan sakit kepala. Pasien dengan penyakit hati alkoholik atau penyakit hati lainnya disarankan untuk menggunakan serivastatin dengan hati-hati.[18]

Referensi

  1. ^ Furberg CD, Pitt B (2001). "Withdrawal of cerivastatin from the world market". Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine. 2 (5) 205: 205–207. doi:10.1186/cvm-2-5-205. PMC 59524. PMID 11806796.
  2. ^ a b c d Psaty BM, Furberg CD, Ray WA, Weiss NS (December 2004). "Potential for conflict of interest in the evaluation of suspected adverse drug reactions: use of cerivastatin and risk of rhabdomyolysis". JAMA. 292 (21): 2622–2631. doi:10.1001/jama.292.21.2622. PMID 15572720.
  3. ^ Zeitlinger M, Müller M (2003). "[Clinico-pharmacologic explanation models of cerivastatin associated rhabdomyolysis]". Wiener Medizinische Wochenschrift (dalam bahasa Jerman). 153 (11–12): 250–254. doi:10.1046/j.1563-258X.2003.03029.x. PMID 12879633. S2CID 38741903.
  4. ^ Saito M, Hirata-Koizumi M, Miyake S, Hasegawa R (2005). "[Withdrawal of cerivastatin revealed a flaw of post-marketing surveillance system in the United States]". Kokuritsu Iyakuhin Shokuhin Eisei Kenkyujo Hokoku = Bulletin of National Institute of Health Sciences (dalam bahasa Jepang) (123): 41–45. PMID 16541751.
  5. ^ a b c "Cerivastatin". DrugBank.
  6. ^ a b Mück W (August 2000). "Clinical pharmacokinetics of cerivastatin". Clinical Pharmacokinetics. 39 (2): 99–116. doi:10.2165/00003088-200039020-00002. PMID 10976657.
  7. ^ Kuhlmann J, Mück W, Bischoff H, Keutz E, Llewellyn M (1998). "Cerivastatin (BAY w 6228): A Novel HMG-CoA Reductase Inhibitor". Cardiovascular Drug Reviews. 16 (3): 236–263. doi:10.1111/j.1527-3466.1998.tb00357.x.
  8. ^ Endo A (November 1992). "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors". Journal of Lipid Research. 33 (11): 1569–1582. doi:10.1016/S0022-2275(20)41379-3. PMID 1464741.
  9. ^ Laufs U, Custodis F, Böhm M (2006). "HMG-CoA reductase inhibitors in chronic heart failure: potential mechanisms of benefit and risk". Drugs. 66 (2): 145–154. doi:10.2165/00003495-200666020-00002. PMID 16451090.
  10. ^ Porter KE, Turner NA (July 2011). "Statins and myocardial remodelling: cell and molecular pathways". Expert Reviews in Molecular Medicine. 13 e22. doi:10.1017/S1462399411001931. PMID 21718586.
  11. ^ Miettinen TA (March 1982). "Diurnal variation of cholesterol precursors squalene and methyl sterols in human plasma lipoproteins". Journal of Lipid Research. 23 (3): 466–473. doi:10.1016/S0022-2275(20)38144-X. PMID 7200504.
  12. ^ Boberg M, Angerbauer R, Fey P, Kanhai WK, Karl W, Kern A, Ploschke J, Radtke M (March 1997). "Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved". Drug Metabolism and Disposition. 25 (3): 321–331. PMID 9172950.
  13. ^ Kalaria D, Wassenaar W (October 2002). "Rhabdomyolysis and cerivastatin: was it a problem of dose?". CMAJ. 167 (7): 737. PMC 126482. PMID 12389822.
  14. ^ Moßhammer D, Schaeffeler E, Schwab M, Mörike K (September 2014). "Mechanisms and assessment of statin-related muscular adverse effects". British Journal of Clinical Pharmacology. 78 (3): 454–466. doi:10.1111/bcp.12360. PMC 4243897. PMID 25069381.
  15. ^ a b c d Staffa JA, Chang J, Green L (February 2002). "Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis". The New England Journal of Medicine. 346 (7): 539–540. doi:10.1056/nejm200202143460721. PMID 11844864.
  16. ^ Kalaria D, Wassenaar W (October 2002). "Rhabdomyolysis and cerivastatin: was it a problem of dose?". CMAJ. 167 (7): 737. PMC 126482. PMID 12389822.
  17. ^ Furberg CD, Pitt B (2001). "Withdrawal of cerivastatin from the world market". Current Controlled Trials in Cardiovascular Medicine. 2 (5) 205: 205–207. doi:10.1186/cvm-2-5-205. PMC 59524. PMID 11806796.
  18. ^ Boberg M, Angerbauer R, Fey P, Kanhai WK, Karl W, Kern A, Ploschke J, Radtke M (March 1997). "Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved". Drug Metabolism and Disposition. 25 (3): 321–331. PMID 9172950.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement