Regorafenib

Data klinis
Nama dagang	Stivarga, dll
Nama lain	BAY 73-4506
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a613004
License data	US DailyMed: Regorafenib
Kategori kehamilan	AU: D
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	L01EX05 (WHO)
Status hukum
Status hukum	AU: S4 (Prescription only) CA: ℞-only UK: POM (Hanya resep) US: ℞-only EU: Rx-only [1]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	69-83%
Pengikatan protein	99,5%
Metabolisme	Hati (dimediasi UGT1A9)
Waktu paruh eliminasi	20-30 jam
Ekskresi	Feses (71%), urine (19%)
Pengenal
Nama IUPAC 4-[4-({[4-Kloro-3-(trifluorometil)fenil]karbamoil}amino)-3-fluorofenoksi]-N-metilpiridina-2-karboksamida hidrat
Nomor CAS	755037-03-7
PubChem CID	11167602
DrugBank	DB08896
ChemSpider	9342697
UNII	24T2A1DOYB
KEGG	D10138
ChEBI	CHEBI:68647
ChEMBL	ChEMBL1946170
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID60226441
ECHA InfoCard	100.248.939
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C21H15ClF4N4O3
Massa molar	482,82 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES CNC(=O)c1cc(ccn1)Oc2ccc(c(c2)F)NC(=O)Nc3ccc(c(c3)C(F)(F)F)Cl
InChI InChI=1S/C21H15ClF4N4O3/c1-27-19(31)18-10-13(6-7-28-18)33-12-3-5-17(16(23)9-12)30-20(32)29-11-2-4-15(22)14(8-11)21(24,25)26/h2-10H,1H3,(H,27,31)(H2,29,30,32) Key:FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N

Regorafenib adalah penghambat multi-kinase oral yang dikembangkan oleh Bayer, yang menargetkan reseptor tirosin kinase (RTK) angiogenik, stroma, dan onkogenik. Regorafenib menunjukkan aktivitas anti-angiogenik karena penghambatan tirosin kinase VEGFR2-TIE2 yang ditargetkan ganda. Sejak 2009, obat ini dipelajari sebagai pilihan pengobatan potensial pada berbagai jenis tumor.^[2] Pada tahun 2015, obat ini telah mendapat dua persetujuan di AS untuk kanker stadium lanjut.

Regorafenib terbukti meningkatkan angka harapan hidup pasien dengan kanker kolorektal metastatik^[3] dan telah disetujui oleh FDA AS pada September 2012.^[4]

Setelah banding dari produsen, Regorafenib dikembalikan ke daftar pengobatan yang didanai oleh Dana Obat Kanker Inggris.^[5]

Pada Februari 2013, FDA AS memperluas penggunaan yang disetujui untuk mengobati pasien dengan tumor stroma saluran cerna lanjut yang tidak dapat diangkat melalui pembedahan dan tidak lagi merespons pengobatan lain yang disetujui FDA untuk penyakit ini. Dalam sebuah studi klinis dengan 199 pasien yang diobati dengan regorafenib, pasien mengalami penundaan pertumbuhan tumor (kelangsungan hidup bebas progresif) yang rata-rata 3,9 bulan lebih lama daripada pasien yang diberi plasebo.^[6]

Pada November 2018, Institut Nasional untuk Kesehatan dan Perawatan Unggul (NICE) menyetujui penggunaan regorafenib pada orang dengan karsinoma hepatoseluler lanjut yang sebelumnya diobati dengan sorafenib.^[7]

MetastaticCRC: Setelah uji coba CORRECT, dua uji coba fase 3 (CONSIGN, CONCUR) menunjukkan manfaat dibandingkan dengan plasebo. Dosis regorafenib adalah 150 atau 160 mg/hari selama 3 minggu pertama dari setiap siklus 4 minggu.^[8]

Regorafenib disetujui dengan Peringatan Kotak yang mengingatkan pasien dan tenaga kesehatan bahwa toksisitas hati yang parah dan fatal terjadi pada pasien yang diobati dengan regorafenib selama studi klinis. Efek samping yang serius yang terjadi pada kurang dari satu persen pasien adalah kerusakan hati, perdarahan parah, kulit melepuh dan mengelupas, tekanan darah sangat tinggi yang memerlukan perawatan darurat, serangan jantung, dan perforasi (lubang) di usus. Efek samping yang paling umum dilaporkan pada pasien yang diobati dengan regorafenib meliputi kelemahan atau kelelahan, kehilangan nafsu makan, sindrom tangan-kaki (juga disebut eritrodisestesia palmar-plantar), diare, sariawan (mukositis), penurunan berat badan, infeksi, tekanan darah tinggi, dan perubahan volume atau kualitas suara (disfonia).^[9]

Regorafenib dan setidaknya salah satu analognya yakni sorafenib adalah penghambat kuat Soluble epoxide hydrolase (sEH). sEH memetabolisme, dan secara umum menonaktifkan, asam epoksieikosatrienoat (EET), asam epoksidokosapentaenoat (EDP), asam epoksieikosatetraenoat (EEQ), dan asam lemak tak jenuh ganda epoksi lainnya yang dibuat oleh berbagai epoksigenase sitokrom P450. EET, EDP, dan EEQ memiliki berbagai efek pada manusia dan hewan termasuk vasodilatasi, antihipertensi, dan aksi anti-pembekuan darah. Namun, tidak seperti EET, ED menghambat vaskularisasi, pertumbuhan, dan metastasis sel kanker manusia secara in vitro dan pada model hewan. Disarankan bahwa penghambatan sEH dan peningkatan kadar EDP yang diakibatkannya berkontribusi pada aktivitas antikanker regorafenib dan analog terkaitnya,^[10][11] suatu kemungkinan yang didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa 1) DHA bertindak sinergis dengan regorafenib untuk meningkatkan kadar EDP dan menghambat pertumbuhan beberapa lini sel kanker ginjal manusia secara in vitro dan 2) DHA dalam makanan juga bertindak sinergis dengan regorafenib untuk menghambat invasivitas dan pertumbuhan lini sel kanker ginjal manusia sambil meningkatkan kadar EPA-nya pada mencit.^[12] Studi praklinis ini menunjukkan bahwa suplementasi makanan dengan asam lemak omega-3 (khususnya DHA) mungkin bermanfaat dalam meningkatkan aksi antikanker regorafenib pada manusia.