Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Penghambat proteasom

Artikel ini bukan mengenai penghambat protease.
Struktur kimia bortezomib, penghambat proteasom pertama yang disetujui untuk digunakan.

Penghambat proteasom (juga dikenal sebagai –zomib)[1] adalah golongan obat yang menghambat kerja proteasom. Proteasom adalah kompleks protein besar yang digunakan untuk memecah protein lain. Penghambat ini sedang dipelajari untuk pengobatan kanker. Obat-obatan seperti bortezomib, karfilzomib, dan iksazomib telah disetujui untuk digunakan dalam pengobatan mieloma multipel dan limfoma sel mantel. Obat-obatan ini juga bekerja sebagai imunosupresan dan menghambat resorpsi tulang.[2]

Penghambat proteasom paling umum dikategorikan menjadi dua kelompok berbeda, yakni analog sintetis dan produk alami. Penghambat sintetik adalah senyawa yang semuanya berbasis peptida seperti peptida... benzamida, alfa-ketoamida, aldehida, alfa-ketoaldehida, vinil sulfona, dan asam boronat. Penghambat produk alami tidak memiliki struktur inti dan farmakofor yang sama, produk alami ini sama selektif dan ampuhnya dengan penghambat sintetik, misalnya laktasistin.[3] Laktasistin adalah penghambat proteasom alami, yang ditemukan karena kemampuannya untuk menghambat perkembangan sel, dengan menargetkan proteasom 20S.[4] Contoh lain dari penghambat alami adalah PI31, yang secara alami terdapat dalam tubuh manusia dan digunakan untuk menjaga proteostasis.[5]

Mekanisme

Ini merupakan struktur kimia karfilzomib, penghambat proteasom yang dikenal, yang sekarang digunakan dalam pengobatan kanker.

Hipotesis yang paling umum adalah bahwa ketika proteasom dihambat, menyebabkan penumpukan protein di dalam sel, menimbulkan lingkungan beracun yang menyebabkan kematian sel.[6] Penghambat proteasom yang paling umum memblokir jalur proteasom-ubikuitin dengan menargetkan langsung proteasom 20S itu sendiri, daripada menghambat ubikuitinasi protein, atau identifikasi substrat ini.[7]

Beberapa mekanisme kemungkinan terlibat, tetapi penghambatan proteasom dapat mencegah degradasi faktor pro-apoptosis seperti protein p53, memungkinkan aktivasi kematian sel terprogram pada sel neoplastik yang bergantung pada penekanan jalur pro-apoptosis. Misalnya, bortezomib menyebabkan perubahan cepat dan dramatis pada kadar peptida intraseluler.[8]

Contoh

  • Penghambat proteasom non-peptida pertama yang ditemukan adalah produk alami laktasistin.[9]
    Struktur kimia Iksazomib, yang sekarang umum digunakan sebagai pengobatan kanker.
  • Disulfiram telah diusulkan sebagai penghambat proteasom lainnya.[10][11][12]
  • Epigalokatekin-3-galat juga telah diusulkan.[13]
  • Marizomib (salinosporamida A) telah memulai uji klinis untuk mieloma multipel.
  • Oprozomib (ONX-0912), delanzomib (CEP-18770) juga telah memulai uji klinis.[14]
  • Epoksomisin adalah penghambat selektif alami.[15]
  • MG132 adalah peptida sintetis yang umum digunakan untuk studi in vitro.
  • Asam beta-hidroksi beta-metilbutirat adalah penghambat proteasom pada otot lurik manusia[16][17] in vivo.[18]
  • PI31 bertindak sebagai penghambat proteasom 20S yang digunakan untuk proteostasis yang terjadi secara alami di dalam tubuh manusia.[19]

Anggota yang disetujui

  • Bortezomib: disetujui pada tahun 2003. Ini merupakan penghambat proteasom pertama yang disetujui untuk digunakan di AS. Atom boronnya mengikat situs katalitik proteasom 26S.[20]
  • Karfilzomib: disetujui oleh FDA untuk mieloma multipel kambuh dan refrakter pada tahun 2012.[21] Obat ini mengikat secara ireversibel dan menghambat aktivitas seperti kimotripsin dari proteasom 20S.
  • Iksazomib: disetujui oleh FDA pada tahun 2015 untuk digunakan dalam kombinasi dengan lenalidomida dan deksametason untuk pengobatan mieloma multipel setelah setidaknya satu terapi sebelumnya. Ini merupakan penghambat proteasom pertama yang tersedia secara oral.[22]

Referensi

  1. ^ "The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances" (PDF). World Health Organization. Diakses tanggal 5 November 2016.
  2. ^ Fricker, Lloyd D. (2020-01-06). "Proteasome Inhibitor Drugs". Annual Review of Pharmacology and Toxicology (dalam bahasa Inggris). 60: 457–476. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010919-023603. ISSN 0362-1642. PMID 31479618.
  3. ^ Myung, Jayhyuk; Kim, Kyung Bo; Crews, Craig M. (July 2001). "The ubiquitin-proteasome pathway and proteasome inhibitors". Medicinal Research Reviews (dalam bahasa Inggris). 21 (4): 245–273. doi:10.1002/med.1009. ISSN 0198-6325. PMC 2556558. PMID 11410931.
  4. ^ Myung, Jayhyuk; Kim, Kyung Bo; Crews, Craig M. (July 2001). "The ubiquitin-proteasome pathway and proteasome inhibitors". Medicinal Research Reviews (dalam bahasa Inggris). 21 (4): 245–273. doi:10.1002/med.1009. ISSN 0198-6325. PMC 2556558. PMID 11410931.
  5. ^ Hsu, Hao-Chi; Wang, Jason; Kjellgren, Abbey; Li, Huilin; DeMartino, George N. (July 2023). "Ηigh-resolution structure of mammalian PI31–20S proteasome complex reveals mechanism of proteasome inhibition". Journal of Biological Chemistry (dalam bahasa Inggris). 299 (7) 104862. doi:10.1016/j.jbc.2023.104862. PMC 10319324. PMID 37236357.
  6. ^ Fricker, Lloyd D. (2020-01-06). "Proteasome Inhibitor Drugs". Annual Review of Pharmacology and Toxicology (dalam bahasa Inggris). 60: 457–476. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010919-023603. ISSN 0362-1642. PMID 31479618.
  7. ^ Myung, Jayhyuk; Kim, Kyung Bo; Crews, Craig M. (July 2001). "The ubiquitin-proteasome pathway and proteasome inhibitors". Medicinal Research Reviews (dalam bahasa Inggris). 21 (4): 245–273. doi:10.1002/med.1009. ISSN 0198-6325. PMC 2556558. PMID 11410931.
  8. ^ Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, Ferro ES, Fricker LD (2013). "Alterations of the intracellular peptidome in response to the proteasome inhibitor bortezomib". PLOS ONE. 8 (1) e53263. Bibcode:2013PLoSO...853263G. doi:10.1371/journal.pone.0053263. PMC 3538785. PMID 23308178.
  9. ^ Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). "Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification by lactacystin". Science. 268 (5211): 726–31. Bibcode:1995Sci...268..726F. doi:10.1126/science.7732382. PMID 7732382. S2CID 37779687.
  10. ^ Lövborg H, Oberg F, Rickardson L, Gullbo J, Nygren P, Larsson R (March 2006). "Inhibition of proteasome activity, nuclear factor-KappaB translocation and cell survival by the antialcoholism drug disulfiram". International Journal of Cancer. 118 (6): 1577–80. doi:10.1002/ijc.21534. PMID 16206267.
  11. ^ Wickström M, Danielsson K, Rickardson L, et al. (January 2007). "Pharmacological profiling of disulfiram using human tumor cell lines and human tumor cells from patients". Biochemical Pharmacology. 73 (1): 25–33. doi:10.1016/j.bcp.2006.08.016. PMID 17026967.
  12. ^ Cvek B, Dvorak Z (August 2008). "The value of proteasome inhibition in cancer. Can the old drug, disulfiram, have a bright new future as a novel proteasome inhibitor?". Drug Discovery Today. 13 (15–16): 716–22. doi:10.1016/j.drudis.2008.05.003. PMID 18579431.
  13. ^ Osanai K, Landis-Piwowar KR, Dou QP, Chan TH (August 2007). "A para-amino substituent on the D-ring of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate as a novel proteasome inhibitor and cancer cell apoptosis inducer". Bioorg. Med. Chem. 15 (15): 5076–82. doi:10.1016/j.bmc.2007.05.041. PMC 2963865. PMID 17544279.
  14. ^ "Current Advances in Novel Proteasome Inhibitor–Based Approaches to the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma". 2011.
  15. ^ Meng, L.; et al. (1999). "Epoxomicin, a potent and selective proteasome inhibitor, exhibits in vivo antiinflammatory activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (18): 10403–10408. Bibcode:1999PNAS...9610403M. doi:10.1073/pnas.96.18.10403. PMC 17900. PMID 10468620.
  16. ^ Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (February 2013). "International Society of Sports Nutrition Position Stand: beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB)". J. Int. Soc. Sports Nutr. 10 (1) 6. doi:10.1186/1550-2783-10-6. PMC 3568064. PMID 23374455. Skeletal muscle proteolysis is increased in catabolic states such as fasting, immobilization, aging, and disease [77]. HMB has been shown to decrease skeletal muscle protein degradation both in vitro[72,73] and in vivo[78]. ... Indeed, HMB has been shown to decrease proteasome expression [72] and activity [72,78-80] during catabolic states, thus attenuating skeletal muscle protein degradation through the ubiquitin-proteasome pathway.
  17. ^ Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). "Effects of amino acid derivatives on physical, mental, and physiological activities". Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 55 (13): 1793–1807. doi:10.1080/10408398.2012.708368. PMID 24279396. S2CID 22657268. HMB, a derivative of leucine, prevents muscle damage and increases muscle strength by reducing exercise-induced proteolysis in muscles and also helps in increasing lean body mass.
  18. ^ Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (June 2013). "Effects of leucine and its metabolite β-hydroxy-β-methylbutyrate on human skeletal muscle protein metabolism". J. Physiol. 591 (11): 2911–2923. doi:10.1113/jphysiol.2013.253203. PMC 3690694. PMID 23551944. although orally supplied HMB produced no increase in plasma insulin, it caused a depression in MPB (−57%). Normally, postprandial decreases in MPB (of ~50%) are attributed to the nitrogen-sparing effects of insulin since clamping insulin at post-absorptive concentrations (5 μU ml−1) while continuously infusing AAs (18 g h−1) did not suppress MPB (Greenhaff et al. 2008), which is why we chose not to measure MPB in the Leu group, due to an anticipated hyperinsulinaemia (Fig. 3C). Thus, HMB reduces MPB in a fashion similar to, but independent of, insulin. These findings are in-line with reports of the anti-catabolic effects of HMB suppressing MPB in pre-clinical models, via attenuating proteasomal-mediated proteolysis in response to LPS (Eley et al. 2008).
  19. ^ Hsu, Hao-Chi; Wang, Jason; Kjellgren, Abbey; Li, Huilin; DeMartino, George N. (July 2023). "Ηigh-resolution structure of mammalian PI31–20S proteasome complex reveals mechanism of proteasome inhibition". Journal of Biological Chemistry (dalam bahasa Inggris). 299 (7) 104862. doi:10.1016/j.jbc.2023.104862. PMC 10319324. PMID 37236357.
  20. ^ Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (2007). "Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma". Leukemia. 21 (4): 838–42. doi:10.1038/sj.leu.2404528. PMID 17268529.
  21. ^ "Press Announcements — FDA approves Kyprolis for some patients with multiple myeloma". U.S. Food and Drug Administration. July 20, 2012. Diarsipkan dari asli tanggal July 22, 2012. Diakses tanggal 24 April 2016.
  22. ^ "Press Announcements — FDA approves Ninlaro, new oral medication to treat multiple myeloma" (dalam bahasa Inggris). U.S. Food and Drug Administration. Diarsipkan dari asli tanggal November 21, 2015. Diakses tanggal 24 April 2016.

[1]Templat:Chemotherapeutic agents

  1. ^ Hsu, Hao-Chi; Wang, Jason; Kjellgren, Abbey; Li, Huilin; DeMartino, George N. (July 2023). "Ηigh-resolution structure of mammalian PI31–20S proteasome complex reveals mechanism of proteasome inhibition". Journal of Biological Chemistry. 299 (7) 104862. doi:10.1016/j.jbc.2023.104862. ISSN 0021-9258. PMC 10319324. PMID 37236357.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement