Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

PCSK9

Proprotein konvertase subtilisin/keksin tipe 9 (disingkat PCSK9) adalah enzim yang dikodekan oleh gen PCSK9 pada manusia di kromosom 1.[1] Ini merupakan anggota ke-9 dari keluarga protein proprotein konvertase yang mengaktifkan protein lain.[2] Gen serupa (ortolog) ditemukan di banyak tempat. Seperti banyak protein, PCSK9 tidak aktif ketika pertama kali disintesis karena sebagian rantai peptida menghalangi aktivitasnya; proprotein konvertase menghilangkan bagian itu untuk mengaktifkan enzim.[3] Gen PCSK9 juga mengandung salah satu dari 27 lokus yang terkait dengan peningkatan risiko penyakit jantung koroner.[4]

PCSK9 diekspresikan secara luas di banyak jaringan dan jenis sel.[5] PCSK9 mengikat dan mendegradasi reseptor untuk partikel lipoprotein densitas rendah (LDL), yang biasanya mengangkut 3.000 hingga 6.000 molekul lemak (termasuk kolesterol) per partikel, di dalam cairan ekstraseluler. Reseptor LDL (LDLR), pada membran hati dan sel lainnya, mengikat dan memulai penyerapan partikel LDL dari cairan ekstraseluler ke dalam sel dan menargetkan kompleks tersebut ke lisosom untuk dihancurkan. Jika PCSK9 diblokir, kompleks LDL-LDLR terpisah selama pengangkutan, dengan LDL dicerna di lisosom, tetapi LDLR malah didaur ulang kembali ke permukaan sel, dan dengan demikian mampu menghilangkan partikel LDL tambahan dari cairan ekstraseluler.[6][7] Oleh karena itu, memblokir PCSK9 dapat menurunkan konsentrasi partikel LDL dalam darah.[8][9]

PCSK9 memiliki kepentingan medis karena berperan dalam homeostasis lipoprotein. Agen yang memblokir PCSK9 dapat menurunkan konsentrasi partikel LDL. Dua penghambat PCSK9 pertama yakni alirokumab dan evolokumab disetujui sebagai suntikan sekali setiap dua minggu oleh FDA pada tahun 2015 untuk menurunkan konsentrasi partikel LDL ketika statin dan obat lain tidak cukup efektif atau tidak ditoleransi dengan baik. Biaya obat-obatan baru ini pada tahun 2015 adalah $14.000 per tahun dengan harga eceran penuh, dinilai kurang efektif dari segi biaya oleh beberapa pihak.[10] Meskipun obat-obatan ini diresepkan oleh banyak dokter, pembayaran untuk resep sering ditolak oleh penyedia asuransi.[11][12][13] Akibatnya, produsen farmasi menurunkan harga obat-obatan ini.[14]

Sejarah

Pada Februari 2003, Nabil Seidah dan Jae Byun, seorang ilmuwan di Institut Penelitian Klinis Montreal di Kanada, menemukan proprotein konvertase manusia baru, yang gennya terletak pada lengan pendek kromosom 1.[15] Sementara itu, sebuah laboratorium yang dipimpin oleh Catherine Boileau di Rumah Sakit Necker-Enfants Malades di Paris telah mengikuti keluarga dengan hiperkolesterolemia familial, suatu kondisi genetik yang dalam 90% kasus menyebabkan penyakit jantung koroner (studi FRAMINGHAM) dan dalam 60% kasus dapat menyebabkan kematian dini;[16] mereka telah mengidentifikasi mutasi pada kromosom 1 yang dibawa oleh beberapa keluarga ini, tetapi belum dapat mengidentifikasi gen yang relevan. Laboratorium-laboratorium tersebut bekerja sama dan pada akhir tahun menerbitkan karya mereka, yang menghubungkan mutasi pada gen tersebut, yang sekarang diidentifikasi sebagai PCSK9, dengan kondisi tersebut.[17][15] Dalam makalah mereka, mereka berspekulasi bahwa mutasi tersebut mungkin membuat gen menjadi terlalu aktif. Pada tahun yang sama, para peneliti di Universitas Rockefeller dan Universitas Pusat Medis Barat Daya Texas telah menemukan protein yang sama pada mencit, dan telah menemukan jalur baru yang mengatur kolesterol LDL di mana PCSK9 terlibat, dan segera menjadi jelas bahwa mutasi yang diidentifikasi di Prancis menyebabkan aktivitas PCSK9 yang berlebihan, dan dengan demikian penghapusan reseptor LDL yang berlebihan, sehingga orang yang membawa mutasi tersebut memiliki kolesterol LDL yang terlalu tinggi.[15] Sementara itu, Helen H. Hobbs dan Jonathan Cohen di UT-Southwestern telah mempelajari orang-orang dengan kolesterol yang sangat tinggi dan sangat rendah, dan telah mengumpulkan sampel DNA.[18] Dengan pengetahuan baru tentang peran PCSK9 dan lokasinya dalam genom, mereka mengurutkan wilayah yang relevan dari kromosom 1 pada orang dengan kolesterol sangat rendah dan mereka menemukan mutasi nonsens pada gen tersebut, sehingga memvalidasi PCSK9 sebagai target biologis untuk penemuan obat.[15][19]

Pada Juli 2015, FDA menyetujui obat penghambat PCSK9 pertama untuk penggunaan medis.[20]

Struktur

Gen

Gen PCSK9 terletak pada kromosom 1 di pita 1p32.3[21] dan mencakup 15 ekson.[22] Gen ini menghasilkan dua isoform melalui penyambungan alternatif.[23]: Sequence & Isoform 

Protein

Struktur kristal PCSK9 (PDB: 2P4E​)[24]

PCSK9 adalah anggota keluarga peptidase S8.[23]: Family & Domains 

Struktur PCSK9 yang telah dipecahkan mengungkapkan empat komponen utama dalam protein pra-proses: peptida sinyal (residu 1-30), prodomain N-terminal (residu 31–152), domain katalitik (residu 153–425), dan domain C-terminal (residu 426–692); yang selanjutnya dibagi menjadi tiga modul. Prodomain N-terminal memiliki struktur kristal yang fleksibel dan bertanggung jawab untuk mengatur fungsi PCSK9 dengan berinteraksi dengan dan memblokir domain katalitik, yang sebaliknya mengikat domain pengulangan seperti faktor pertumbuhan epidermal A (EGF-A) dari LDLR.[25][26][27] Sementara penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa domain C-terminal tidak terlibat dalam pengikatan LDLR,[28][29] sebuah penelitian baru-baru ini oleh Du et al. menunjukkan bahwa domain C-terminal memang mengikat LDLR. Sekresi PCSK9 sebagian besar bergantung pada autocleavage peptida sinyal dan prodomain N-terminal, meskipun prodomain N-terminal mempertahankan asosiasinya dengan domain katalitik. Secara khusus, residu 61–70 di prodomain N-terminal sangat penting untuk autoprocessingnya.[25]

Fungsi

Penghambat

Referensi

  1. ^ Seidah NG, Benjannet S, Wickham L, Marcinkiewicz J, Jasmin SB, Stifani S, et al. (February 2003). "The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (3): 928–933. Bibcode:2003PNAS..100..928S. doi:10.1073/pnas.0335507100. PMC 298703. PMID 12552133.
  2. ^ Zhang L, Song K, Zhu M, Shi J, Zhang H, Xu L, et al. (August 2016). "Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) in lipid metabolism, atherosclerosis and ischemic stroke". International Journal of Neuroscience. 126 (8): 675–680. doi:10.3109/00207454.2015.1057636. PMID 26040332. S2CID 40377207.
  3. ^ Lagace TA (October 2014). "PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells". Current Opinion in Lipidology. 25 (5): 387–393. doi:10.1097/MOL.0000000000000114. PMC 4166010. PMID 25110901.
  4. ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield M, Devlin JJ, et al. (June 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". The Lancet. 385 (9984): 2264–2271. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
  5. ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Diakses tanggal 19 August 2016.
  6. ^ Weinreich M, Frishman WH (2014). "Antihyperlipidemic therapies targeting PCSK9". Cardiology in Review. 22 (3): 140–146. doi:10.1097/CRD.0000000000000014. PMID 24407047. S2CID 2201087.
  7. ^ Lambert G, Sjouke B, Choque B, Kastelein JJ, Hovingh GK (December 2012). "The PCSK9 decade". Journal of Lipid Research. 53 (12): 2515–2524. doi:10.1194/jlr.R026658. PMC 3494258. PMID 22811413.
  8. ^ Gearing ME (18 May 2015). "A potential new weapon against heart disease: PCSK9 inhibitors". Science in the News (Blog post). Harvard University.
  9. ^ Joseph L, Robinson JG (2015). "Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) Inhibition and the Future of Lipid Lowering Therapy". Progress in Cardiovascular Diseases. 58 (1): 19–31. doi:10.1016/j.pcad.2015.04.004. PMID 25936907.
  10. ^ Hlatky MA, Kazi DS (November 2017). "PCSK9 Inhibitors: Economics and Policy". Journal of the American College of Cardiology. 70 (21): 2677–2687. doi:10.1016/j.jacc.2017.10.001. PMID 29169476.
  11. ^ Kolata G (2 October 2018). "These Cholesterol-Reducers May Save Lives. So Why Aren't Heart Patients Getting Them?". The New York Times (dalam bahasa American English). Diakses tanggal 21 May 2023.
  12. ^ Baum SJ, Toth PP, Underberg JA, Jellinger P, Ross J, Wilemon K (April 2017). "PCSK9 inhibitor access barriers-issues and recommendations: Improving the access process for patients, clinicians and payers". Clinical Cardiology. 40 (4): 243–254. doi:10.1002/clc.22713. PMC 5412679. PMID 28328015.
  13. ^ Navar AM, Taylor B, Mulder H, Fievitz E, Monda KL, Fievitz A, et al. (November 2017). "Association of Prior Authorization and Out-of-pocket Costs With Patient Access to PCSK9 Inhibitor Therapy". JAMA Cardiology (Original Investigation). 2 (11): 1217–1225. doi:10.1001/jamacardio.2017.3451. PMC 5963012. PMID 28973087.
  14. ^ Liu A (11 February 2019). "PCSK9 price-cut matchup is on, as Regeneron and Sanofi slash Praluent list tag 60%". Fierce Pharma. Questex. Diakses tanggal 2019-05-18.
  15. ^ a b c d Hall SS (April 2013). "Genetics: a gene of rare effect". Nature. 496 (7444): 152–155. Bibcode:2013Natur.496..152H. doi:10.1038/496152a. PMID 23579660.
  16. ^ Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ (April 2001). "Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study". The BMJ. 322 (7293): 1019–1023. doi:10.1136/bmj.322.7293.1019. PMC 31037. PMID 11325764.
  17. ^ Abifadel M, Varret M, Rabès JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al. (June 2003). "Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia". Nature Genetics. 34 (2): 154–156. doi:10.1038/ng1161. PMID 12730697. S2CID 19462210.
  18. ^ Parag H. Joshi, Seth S. Martin, and Roger S. Blumenthal, "The fascinating story of PCSK9 inhibition: Insights and perspective from ACC", Cardiology Today, May 2014. Retrieved 5 October 2018.
  19. ^ Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, Ghaleb Y, Chémaly M, Moussalli ML, et al. (September 2014). "Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs". Current Atherosclerosis Reports. 16 (9) 439. doi:10.1007/s11883-014-0439-8. PMID 25052769. S2CID 207325099 – via SpringerLink.
  20. ^ "FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol" (Press release). US FDA. 24 July 2015. Diarsipkan dari asli tanggal 26 July 2015. Diakses tanggal 26 July 2015.
  21. ^ "PCSK9 gene". MedlinePlus. Bethesda, Maryland: National Library of Medicine (US). 1 January 2020.
  22. ^ "PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 [Homo sapiens (human)]". Gene. NCBI. 15 May 2023. Genomic context. Diakses tanggal 20 May 2023.
  23. ^ a b "PCSK9 - Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 precursor - Homo sapiens (Human)". UniProt. 3 May 2023. Diakses tanggal 20 May 2023.
  24. ^ Cunningham D, Danley DE, Geoghegan KF, Griffor MC, Hawkins JL, Subashi TA, et al. (May 2007). "Structural and biophysical studies of PCSK9 and its mutants linked to familial hypercholesterolemia". Nature Structural & Molecular Biology. 14 (5): 413–419. doi:10.1038/nsmb1235. PMID 17435765. S2CID 37890299.
  25. ^ a b Du F, Hui Y, Zhang M, Linton MF, Fazio S, Fan D (December 2011). "Novel domain interaction regulates secretion of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) protein". Journal of Biological Chemistry. 286 (50): 43054–43061. doi:10.1074/jbc.M111.273474. PMC 3234880. PMID 22027821.
  26. ^ Lo Surdo P, Bottomley MJ, Calzetta A, Settembre EC, Cirillo A, Pandit S, et al. (December 2011). "Mechanistic implications for LDL receptor degradation from the PCSK9/LDLR structure at neutral pH". EMBO Reports. 12 (12): 1300–1305. doi:10.1038/embor.2011.205. PMC 3245695. PMID 22081141.
  27. ^ Piper DE, Jackson S, Liu Q, Romanow WG, Shetterly S, Thibault ST, et al. (May 2007). "The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol". Structure. 15 (5): 545–552. doi:10.1016/j.str.2007.04.004. PMID 17502100.
  28. ^ Bottomley MJ, Cirillo A, Orsatti L, Ruggeri L, Fisher TS, Santoro JC, et al. (January 2009). "Structural and biochemical characterization of the wild type PCSK9-EGF(AB) complex and natural familial hypercholesterolemia mutants". Journal of Biological Chemistry. 284 (2): 1313–1323. doi:10.1074/jbc.M808363200. hdl:2434/634756. PMID 19001363. S2CID 25776087.
  29. ^ Kwon HJ, Lagace TA, McNutt MC, Horton JD, Deisenhofer J (February 2008). "Molecular basis for LDL receptor recognition by PCSK9". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (6): 1820–1825. Bibcode:2008PNAS..105.1820K. doi:10.1073/pnas.0712064105. PMC 2538846. PMID 18250299.

Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "alnypharm" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "bms" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Dubuc_2004" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "entrez" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Frank-Kamenetsky_2008" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Graham_2007" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Gupta_2010" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Lambert_2012" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Lindholm_2012" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Lopez_2008" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Mayer_2008" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Pollack_2012" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Steinberg_2009" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "uendo" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Li_2009" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.
Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "Seidah_2012" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.

Kesalahan pengutipan: Tanda <ref> dengan nama "FitzgeraldWhite2017" yang didefinisikan di <references> tidak digunakan pada teks sebelumnya.

Bacaan lanjutan

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement