Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Fosfodiesterase

cGMP
cAMP

Fosfodiesterase (Bahasa Inggris: Phosphodiesterase, disingkat PDE) adalah enzim yang memutus ikatan fosfodiester. Biasanya, fosfodiesterase mengacu pada fosfodiesterase nukleotida siklik, yang memiliki signifikansi klinis yang besar dan dijelaskan di bawah ini. Namun, ada banyak keluarga fosfodiesterase lainnya termasuk fosfolipase C dan D, autotaksin, sfingomielin fosfodiesterase, DNase, RNase, dan endonuklease restriksi (yang semuanya memutus "tulang punggung" fosfodiester DNA atau RNA), serta banyak fosfodiesterase molekul kecil yang kurang terkarakterisasi dengan baik.

Fosfodiesterase nukleotida siklik terdiri dari sekelompok enzim yang mendegradasi ikatan fosfodiester pada molekul pembawa pesan kedua, yakni cAMP dan cGMP. Enzim-enzim ini mengatur lokalisasi, durasi, dan amplitudo pensinyalan nukleotida siklik dalam domain subseluler. Oleh karena itu, PDE merupakan regulator penting transduksi sinyal yang dimediasi oleh molekul pembawa pesan kedua ini.

Sejarah

Berbagai bentuk (isoform atau subtipe) fosfodiesterase ini diisolasi dari otak tikus menggunakan elektroforesis gel poliakrilamida pada awal tahun 1970-an oleh Benjamin Weiss dan rekan kerjanya,[1][2] dan segera setelah itu terbukti dihambat secara selektif oleh berbagai obat di otak dan jaringan lain, juga ditemukan oleh Weiss dan rekan kerjanya.[3][4]

Potensi penghambat fosfodiesterase selektif untuk digunakan sebagai agen terapeutik diprediksi pada tahun 1970-an oleh Weiss dan rekan kerjanya.[5] Prediksi ini kini telah menjadi kenyataan di berbagai bidang (misalnya sildenafil sebagai penghambat PDE5 dan Rolipram sebagai penghambat PDE4).

Nomenklatur dan klasifikasi

Tata nama PDE menandakan famili PDE dengan angka Arab, kemudian huruf kapital menunjukkan gen dalam famili tersebut, dan angka Arab kedua dan terakhir menunjukkan varian sambatan yang berasal dari satu gen (misalnya, PDE1C3: famili 1, gen C, varian penyambungan 3).[6]

Superfamili enzim PDE diklasifikasikan menjadi 11 famili, yaitu PDE1-PDE11,[7] pada mamalia. Klasifikasi ini didasarkan pada:

Spesifisitas substrat PDE menurut famili enzim. Keduanya berarti enzim ini menghidrolisis cAMP dan cGMP.

PDE yang berbeda dari famili yang sama memiliki hubungan fungsional meskipun urutan asam aminonya dapat menunjukkan divergensi yang cukup besar.[8] PDE memiliki spesifisitas substrat yang berbeda. Beberapa merupakan hidrolase selektif-cAMP (PDE4, 7, dan 8); yang lain selektif-cGMP (PDE5, 6, dan 9). Yang lain dapat menghidrolisis cAMP dan cGMP (PDE1, 2, 3, 10, dan 11). PDE3 terkadang disebut sebagai fosfodiesterase yang dihambat oleh cGMP. Meskipun PDE2 dapat menghidrolisis kedua nukleotida siklik, pengikatan cGMP ke domain GAF-B regulator akan meningkatkan afinitas dan hidrolisis cAMP sehingga merugikan cGMP. Mekanisme ini serta mekanisme lainnya memungkinkan regulasi silang jalur cAMP dan cGMP. PDE12 memecah ikatan 2',5'-fosfodiester yang menghubungkan adenosina dari oligoadenilat 5'-trifosforilasi.[9][10] PDE12 bukan anggota superfamili siklik nukleotida fosfodiesterase yang mengandung PDE1 hingga PDE11.

Signifikansi klinis

Enzim fosfodiesterase telah terbukti berbeda pada berbagai jenis sel, termasuk limfosit normal dan leukemia[11] dan sering menjadi target penghambatan farmakologis karena distribusi jaringan, sifat struktural, dan sifat fungsionalnya yang unik.[12]

Penghambat fosfodiesterase dapat memperpanjang atau meningkatkan efek proses fisiologis yang dimediasi oleh cAMP atau cGMP dengan menghambat degradasinya oleh PDE.[13]

Sildenafil adalah penghambat fosfodiesterase tipe 5 spesifik cGMP, yang meningkatkan efek vasodilatasi cGMP di korpus kavernosum penis dan digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi. Sildenafil juga saat ini sedang diselidiki untuk efek mioprotektif dan kardioprotektifnya, dengan perhatian khusus diberikan pada nilai terapeutik senyawa tersebut dalam pengobatan distrofi otot Duchenne[14] dan hiperplasia prostat jinak.[15]

Paraksantin (metabolit utama [[kafein) adalah penghambat fosfodiesterase spesifik-cGMP lainnya yang menghambat PDE9, suatu fosfodiesterase yang lebih menyukai cGMP.[16] PDE9 diekspresikan setinggi PDE5 di korpus kavernosum.[17]

Efek farmakologis penghambat PDE

PDE juga penting dalam insiden sawan. Misalnya, PDE mengganggu aktivitas antiepilepsi adenosina. Selain itu, penggunaan penghambat PDE pentoksifilina pada sawan yang diinduksi pentileneterazol menunjukkan efek antiepilepsi dengan meningkatkan latensi waktu hingga insiden sawan dan mengurangi durasi sawan in vivo.[18]

Dipiridamol menghambat PDE-3 dan PDE-5. Hal ini menyebabkan akumulasi cAMP dan/atau cGMP intraplatelet, sehingga menghambat agregasi platelet.[19]

Zaprinast menghambat pertumbuhan parasit malaria stadium darah aseksual (Plasmodium falciparum) secara in vitro dengan nilai ED50 35 μM, dan menghambat PfPDE1, suatu fosfodiesterase spesifik cGMP untuk Plasmodium falciparum, dengan nilai IC50 3,8 μM.[20]

Sildenafil, tadalafil, dan vardenafil adalah penghambat PDE-5 dan banyak digunakan dalam pengobatan disfungsi ereksi.

Aplikasi lain

Baru-baru ini, PDE ditemukan dapat memecah dan melepaskan kotoran tubuh manusia yang terdapat pada cucian. Dengan bantuan nuklease yang baru ditemukan ini, noda kuning dan bau yang biasanya menempel pada pakaian dengan deterjen biasa dapat dengan mudah dihilangkan.[21]

Referensi

  1. ^ Uzunov P, Weiss B (September 1972). "Separation of multiple molecular forms of cyclic adenosine-3',5'-monophosphate phosphodiesterase in rat cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis". Biochimica et Biophysica Acta. 284 (1): 220–6. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220.
  2. ^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (December 1974). "Ontogenetic development of a phosphodiesterase activator and the multiple forms of cyclic AMP phosphodiesterase of rat brain". Journal of Neurochemistry. 23 (6): 1097–103. doi:10.1111/j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID 4375704. S2CID 46018589.
  3. ^ Weiss B (1975). "Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase". Advances in Cyclic Nucleotide Research. 5: 195–211. PMID 165666.
  4. ^ Fertel R, Weiss B (July 1976). "Properties and drug responsiveness of cyclic nucleotide phosphodiesterases of rat lung". Molecular Pharmacology. 12 (4): 678–87. PMID 183099.
  5. ^ Weiss B, Hait WN (1977). "Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 17: 441–77. doi:10.1146/annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360.
  6. ^ Conti M (September 2000). "Phosphodiesterases and cyclic nucleotide signaling in endocrine cells". Molecular Endocrinology. 14 (9): 1317–27. doi:10.1210/mend.14.9.0534. PMID 10976911.
  7. ^ Conti, M.; Beavo, J. (2007). "Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases: essential components in cyclic nucleotide signaling". Annual Review of Biochemistry. 76: 481–511. doi:10.1146/annurev.biochem.76.060305.150444. PMID 17376027.
  8. ^ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (June 2005). "Structural determinants for inhibitor specificity and selectivity in PDE2A using the wheat germ in vitro translation system". Biochemistry. 44 (23): 8312–25. doi:10.1021/bi047313h. PMID 15938621.
  9. ^ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (August 2015). "The Role of Phosphodiesterase 12 (PDE12) as a Negative Regulator of the Innate Immune Response and the Discovery of Antiviral Inhibitors". The Journal of Biological Chemistry. 290 (32): 19681–96. doi:10.1074/jbc.M115.653113. PMC 4528132. PMID 26055709.
  10. ^ [1] phosphosite.org[perlu rujukan lengkap]
  11. ^ Weiss,B. and Winchurch, R.A.: Analyses of cyclic nucleotide phosphodiesterases in lymphocytes from normal and aged leukemic mice. Cancer Res. 38:1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  12. ^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (June 2005). "Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (11): 1198–220. doi:10.1007/s00018-005-4533-5. PMC 11139162. PMID 15798894. S2CID 9806864.
  13. ^ Rang, HP; Ritter, JM; Flower, RJ; Henderson, G (2016). Rang & Dale's Pharmacology (Edisi 8th). Churchill Livingstone. hlm. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  14. ^ Khairallah M, Khairallah RJ, Young ME, Allen BG, Gillis MA, Danialou G, Deschepper CF, Petrof BJ, Des Rosiers C (May 2008). "Sildenafil and cardiomyocyte-specific cGMP signaling prevent cardiomyopathic changes associated with dystrophin deficiency". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (19): 7028–33. Bibcode:2008PNAS..105.7028K. doi:10.1073/pnas.0710595105. PMC 2383977. PMID 18474859.
  15. ^ Wang C (January 2010). "Phosphodiesterase-5 inhibitors and benign prostatic hyperplasia". Current Opinion in Urology. 20 (1): 49–54. doi:10.1097/MOU.0b013e328333ac68. PMID 19887943. S2CID 205840859.
  16. ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinova, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme; Casado, Vicent; Moeller, F. Gerard (April 2013). "Psychostimulant pharmacological profile of paraxanthine, the main metabolite of caffeine in humans". Neuropharmacology. 67C: 476–484. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN 0028-3908. PMC 3562388. PMID 23261866.
  17. ^ da Silva, F H; Pereira, M N; Franco-Penteado, C F; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, M A (March 2013). "Phosphodiesterase-9 (PDE9) inhibition with BAY 73-6691 increases corpus cavernosum relaxations mediated by nitric oxide–cyclic GMP pathway in mice". International Journal of Impotence Research. 25 (2): 69–73. doi:10.1038/ijir.2012.35. ISSN 0955-9930. PMID 23034509.
  18. ^ Hosseini-Zare MS, Salehi F, Seyedi SY, Azami K, Ghadiri T, Mobasseri M, Gholizadeh S, Beyer C, Sharifzadeh M (November 2011). "Effects of pentoxifylline and H-89 on epileptogenic activity of bucladesine in pentylenetetrazol-treated mice". European Journal of Pharmacology. 670 (2–3): 464–70. doi:10.1016/j.ejphar.2011.09.026. PMID 21946102.
  19. ^ Gresele P, Momi S, Falcinelli E (October 2011). "Anti-platelet therapy: phosphodiesterase inhibitors". British Journal of Clinical Pharmacology. 72 (4): 634–46. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.04034.x. PMC 3195739. PMID 21649691.
  20. ^ Yuasa K, Mi-Ichi F, Kobayashi T, Yamanouchi M, Kotera J, Kita K, Omori K (November 2005). "PfPDE1, a novel cGMP-specific phosphodiesterase from the human malaria parasite Plasmodium falciparum". The Biochemical Journal. 392 (Pt 1): 221–9. doi:10.1042/BJ20050425. PMC 1317681. PMID 16038615.
  21. ^ "Seaweed bacteria helps laundry become eco-friendly". Springwise. 17 September 2020. Diakses tanggal 7 August 2024.

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement