Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Dasatinib

Dasatinib
Data klinis
Nama dagangDasnib, dll
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa607063
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral (Tablet)
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
  • AU: S4 (Prescription only) [1]
  • UK: POM (Hanya resep)
  • US: ℞-only
  • EU: Rx-only [2]
  • ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Pengikatan protein96%
MetabolismeHati
Waktu paruh eliminasi1,3 - 5 jam
EkskresiFeses (85%), ginjal (4%)
Pengenal
  • N-(2-kloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroksietil)-
    1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazola
    karboksamida monohidrat
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.228.321 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC22H26ClN7O2S
Massa molar488,01 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • Cc1cccc(c1NC(=O)c2cnc(s2)Nc3cc(nc(n3)C)N4CCN(CC4)CCO)Cl
  • InChI=1S/C22H26ClN7O2S/c1-14-4-3-5-16(23)20(14)28-21(32)17-13-24-22(33-17)27-18-12-19(26-15(2)25-18)30-8-6-29(7-9-30)10-11-31/h3-5,12-13,31H,6-11H2,1-2H3,(H,28,32)(H,24,25,26,27) checkY
  • Key:ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Dasatinib adalah obat terapi target yang digunakan untuk mengobati kasus tertentu leukemia mielogenus kronis (CML) dan leukemia limfoblastik akut (ALL). Secara khusus, obat ini digunakan untuk mengobati kasus yang kromosom Philadelphia positif (Ph+). Obat ini diminum.[3]

Efek samping yang umum terjadi meliputi sel darah putih rendah, trombosit darah rendah, anemia, pembengkakan, ruam, dan diare. Efek samping yang parah dapat meliputi perdarahan, edema paru, gagal jantung, dan sindrom QT panjang. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan janin. Obat ini merupakan penghambat tirosin kinase dan bekerja dengan cara memblokir sejumlah tirosina kinase seperti Bcr-Abl dan famili Src kinase.[3]

Dasatinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat dan Uni Eropa pada tahun 2006.[2][3] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[4]

Sejarah

Dasatinib dikembangkan melalui kolaborasi antara Bristol Myers Squibb dan Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd,[5][6][7] dan dinamai menurut nama peneliti Bristol-Myers Squibb, yakni Jagabandhu Das, yang pemimpin programnya mengatakan bahwa obat ini tidak akan ada jika ia tidak menantang beberapa asumsi mendasar dari ahli kimia medisinal pada saat kemajuan dalam pengembangan molekul tersebut terhenti.[8]

Penggunaan medis

Dasatinib digunakan untuk mengobati penderita leukemia mieloid kronis dan penderita leukemia limfoblastik akut yang positif terhadap kromosom Philadelphia.[9]

Di Uni Eropa, dasatinib diindikasikan untuk anak-anak dengan:

  • leukemia mielogen kronis positif kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis dalam fase kronis (Ph+ CML CP) atau Ph+ CML CP yang resisten atau tidak toleran terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib.[2]
  • leukemia limfoblastik akut (ALL) Ph+ yang baru didiagnosis dalam kombinasi dengan kemoterapi.[2]
  • CML Ph+ yang baru didiagnosis dalam fase kronis (Ph+ CML-CP) atau Ph+ CML-CP yang resisten atau tidak toleran terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib.[2]

dan orang dewasa dengan

  • leukemia mielogen kronis (CML) positif kromosom Philadelphia (Ph+) yang baru didiagnosis pada fase kronis[2]
  • CML fase kronis, akselerasi, atau blast dengan resistensi atau intoleransi terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib mesilat[2]
  • leukemia limfoblastik akut (ALL) Ph+ dan CML blast limfoid dengan resistensi atau intoleransi terhadap terapi sebelumnya.[2]

Efek samping

Efek samping yang paling umum adalah infeksi, penekanan sumsum tulang (penurunan jumlah leukosit, eritrosit, dan trombosit),[10] sakit kepala, perdarahan, efusi pleura (cairan di sekitar paru-paru), dispnea (sesak nafas), diare, muntah, mual, mulas, ruam kulit, nyeri muskuloskeletal, kelelahan, pembengkakan pada kaki dan lengan serta pada wajah, demam.[2] Neutropenia dan mielosupresi merupakan efek toksik yang umum. Lima belas dari 84 orang (yaitu 18%) dalam penelitian yang disebutkan di atas mengalami efusi pleura, yang diduga sebagai efek samping dasatinib. Beberapa orang ini memerlukan torakosentesis atau pleurodesis untuk mengobati efusi tersebut. Efek samping lainnya termasuk diare ringan hingga sedang, edema perifer, dan sakit kepala. Sejumlah kecil orang mengalami hasil tes fungsi hati yang abnormal yang kembali normal tanpa penyesuaian dosis. Hipokalsemia ringan juga tercatat, tetapi tampaknya tidak menyebabkan masalah yang signifikan. Beberapa kasus hipertensi arteri pulmonal (PAH) ditemukan pada orang yang diobati dengan dasatinib,[11] mungkin karena kerusakan sel endotelium paru-paru.[12]

Pada tanggal 11 Oktober 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengumumkan bahwa dasatinib dapat meningkatkan risiko kondisi langka namun serius di mana terjadi tekanan darah tinggi abnormal di arteri paru-paru (hipertensi paru, PAH). Gejala PAH dapat meliputi sesak napas, kelelahan, dan pembengkakan tubuh (seperti pergelangan kaki dan tungkai). Dalam kasus yang dilaporkan, orang-orang mengembangkan PAH setelah memulai dasatinib, termasuk setelah lebih dari satu tahun pengobatan. Informasi tentang risiko tersebut ditambahkan ke bagian Peringatan dan Pencegahan pada label obat Sprycel.[13] Dalam studi antara tahun 2009 dan 2017, PAH yang disebabkan oleh dasatinib dimulai antara 0,3 dan 74 bulan penggunaan obat harian dengan dosis 70 hingga 140 mg. PAH yang diinduksi dasatinib dilaporkan membaik setelah penghentian pengobatan.[14]

Farmakologi

Struktur kristal[15] (PDB 2GQG) dari domain kinase Abl (biru) dalam kompleks dengan dasatinib (merah).

Dasatinib adalah [[penghambat tirosin kinase|penghambat protein tirosin kinase kompetitif ATP. Target utama dasatinib adalah BCR/Abl ("kromosom Philadelphia"), Src, c-Kit, reseptor efrin, dan beberapa tirosin kinase lainnya. Penghambatan kuat kinase BCR-ABL yang diaktifkan membedakan dasatinib dari pengobatan CML lainnya, seperti imatinib dan nilotinib.[16][17] Meskipun dasatinib hanya memiliki waktu paruh plasma tiga hingga lima jam, ikatan yang kuat dengan BCR-ABL1 menghasilkan durasi kerja yang lebih lama.[17]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Dasatinib disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada Juni 2006 dan di Uni Eropa pada November 2006.[18][2]

Pada Oktober 2010, dasatinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan pasien dewasa yang baru didiagnosis dengan leukemia mieloid kronis positif kromosom Philadelphia dalam fase kronis (CP-CML).[19]

Pada November 2017, dasatinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan anak-anak dengan leukemia mieloid kronis (CML) positif kromosom Philadelphia (Ph+) dalam fase kronis.[20]

Persetujuan tersebut didasarkan pada data dari 97 peserta anak dengan CML fase kronis yang dievaluasi dalam dua uji klinis: uji klinis Fase I, label terbuka, non-acak, penentuan dosis; dan uji klinis Fase II, label terbuka, non-acak. Lima puluh satu peserta yang berasal khusus dari uji klinis Fase II baru didiagnosis menderita CML fase kronis dan 46 peserta (17 dari uji klinis Fase I dan 29 dari uji klinis Fase II) resisten atau tidak toleran terhadap pengobatan sebelumnya dengan imatinib. Mayoritas peserta diobati dengan tablet dasatinib 60 mg/m2 luas permukaan tubuh sekali sehari. Peserta diobati sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.[20]

Ekonomi

Pada tahun 2014, Union for Affordable Cancer Treatment keberatan dengan harga dasatinib, dalam surat kepada perwakilan perdagangan AS. Harga grosir rata-rata di AS adalah $367 per hari, dua kali lipat harga di negara-negara berpenghasilan tinggi lainnya. Harga di India, di mana pendapatan per kapita tahunan rata-rata adalah $1.570, dan di mana sebagian besar orang membayar sendiri adalah Rs6627 ($108) per hari. Produsen India menawarkan untuk memasok versi generik dengan harga $4 per hari, tetapi di bawah tekanan dari AS Departemen Kebijakan dan Promosi Industri India menolak untuk mengeluarkan lisensi wajib.[21]

Bristol-Myers Squibb membenarkan harga tinggi obat kanker dengan biaya R&D yang tinggi, tetapi Union of Affordable Cancer Treatment mengatakan bahwa sebagian besar biaya R&D berasal dari pemerintah AS, termasuk penelitian dan uji klinis yang didanai oleh National Institutes of Health, dan kredit pajak 50%. Di Inggris dan Wales, National Institute for Health and Care Excellence merekomendasikan untuk tidak menggunakan dasatinib karena rasio biaya-manfaat yang tinggi.[21]

Union for Affordable Cancer Treatment mengatakan bahwa "perselisihan dasatinib menggambarkan kekurangan kebijakan perdagangan AS dan dampaknya terhadap pasien kanker"[21]

Paten awal untuk Dasatinib berakhir pada tahun 2020. Paten tambahan berakhir pada tahun 2025, dan satu lagi akan berakhir pada Maret 2026.[22]

Penelitian

Dasatinib telah terbukti menghilangkan sel-sel senesent pada sel progenitor adiposit yang dikultur.[23]

Dasatinib + kuersetin

Dasatinib telah terbukti menginduksi apoptosis pada sel-sel senesent dengan menghambat kinase Src, sedangkan kuersetin menghambat protein anti-apoptosis Bcl-xL.[23] Pemberian dasatinib bersama dengan kuersetin pada mencit meningkatkan fungsi kardiovaskular dan menghilangkan sel-sel senesent. Mencit tua yang diberi dasatinib dengan kuersetin menunjukkan peningkatan kesehatan dan kelangsungan hidup.[24]

Sebuah studi pada empat belas pasien manusia dengan fibrosis paru idiopatik (penyakit yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel senesent) yang diberi dasatinib dan kuersetin menunjukkan peningkatan fungsi fisik dan bukti pengurangan sel-sel senesent.[23]

Referensi

  1. ^ "Sprycel (Dasatinib)" (PDF). Therapeutic Goods Administration (TGA). Diakses tanggal 18 July 2020.
  2. ^ a b c d e f g h i j "Sprycel EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diakses tanggal 28 April 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  3. ^ a b c "Dasatinib". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 8 December 2017.
  4. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ "Otsuka and Bristol-Myers Squibb Announce a Change in Contract Regarding Collaboration in Japan in the Oncology Therapy Area". 17 April 2023.
  6. ^ "FDA Approves U.S. Product Labeling Update for Sprycel (dasatinib) to Include Three-Year First-Line and Five-Year Second-Line Efficacy and Safety Data in Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase". Bristol-Myers Squibb (Press release). Diarsipkan dari asli tanggal 20 September 2018. Diakses tanggal 23 April 2015.
  7. ^ "Bristol-Myers Squibb Announces Extension of U.S. Agreement for ABILIFY and Establishment of an Oncology Collaboration with Otsuka". Bristol-Myers Squibb (Press release). Diarsipkan dari asli tanggal 31 January 2015.
  8. ^ Drahl C (16 January 2012). "How Jagabandhu Das made dasatinib possible". The Safety Zone blog. Chemical & Engineering News. Diarsipkan dari asli tanggal 10 December 2017. Diakses tanggal 29 August 2016.
  9. ^ Keating GM (January 2017). "Dasatinib: A Review in Chronic Myeloid Leukaemia and Ph+ Acute Lymphoblastic Leukaemia". Drugs. 77 (1): 85–96. doi:10.1007/s40265-016-0677-x. PMID 28032244. S2CID 207489056.
  10. ^ Olivieri A, Manzione L (June 2007). "Dasatinib: a new step in molecular target therapy". Annals of Oncology. 18 (Suppl 6): vi42 – vi46. doi:10.1093/annonc/mdm223. PMID 17591830.
  11. ^ "NHS - Healthcare News". nelm.nhs.uk. Diarsipkan dari asli tanggal 5 May 2013. Diakses tanggal 27 September 2011.
  12. ^ Yurttaş NO, Eşkazan AE (2018). "Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension". British Journal of Clinical Pharmacology. 84 (5): 835–845. doi:10.1111/bcp.13508. PMC 5903230. PMID 29334406.
  13. ^ "Sprycel (dasatinib) and risk of pulmonary arterial hypertension". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 September 2011. Diarsipkan dari asli tanggal 19 August 2019. Diakses tanggal 28 April 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  14. ^ Özgür Yurttaş N, Eşkazan AE (May 2018). "Dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension". British Journal of Clinical Pharmacology. 84 (5). Wiley: 835–845. doi:10.1111/bcp.13508. PMC 5903230. PMID 29334406.
  15. ^ Tokarski JS, Newitt JA, Chang CY, Cheng JD, Wittekind M, Kiefer SE, et al. (June 2006). "The structure of Dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants". Cancer Research. 66 (11): 5790–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-4187. PMID 16740718.
  16. ^ Piscitani L, Sirolli V, Morroni M, Bonomini M (2020). "Nephrotoxicity Associated with Novel Anticancer Agents (Aflibercept, Dasatinib, Nivolumab): Case Series and Nephrological Considerations". International Journal of Molecular Sciences. 21 (14) e4878. doi:10.3390/ijms21144878. PMC 7402330. PMID 32664269.
  17. ^ a b Braun TP, Eide CA, Druker BJ (2020). "Response and Resistance to BCR-ABL1-Targeted Therapies". Cancer Cell. 37 (4): 530–542. doi:10.1016/j.ccell.2020.03.006. PMC 7722523. PMID 32289275.
  18. ^ "Drug Approval Package: Sprycel (Dasatinib) NDA #021986 & 022072". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 6 September 2006. Diarsipkan dari asli tanggal 19 September 2020. Diakses tanggal 28 April 2020.
  19. ^ "2010 Notifications". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 18 November 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 28 April 2020. Diakses tanggal 28 April 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  20. ^ a b "FDA approves dasatinib for pediatric patients with CML". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 9 November 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 12 June 2019. Diakses tanggal 28 April 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  21. ^ a b c Cohen D (November 2014). "US trade rep is pressing Indian government to forbid production of generic cancer drug, consortium says". BMJ. 349 g6593. doi:10.1136/bmj.g6593. PMID 25370846. S2CID 206903723.
  22. ^ U.S. Food and Drug Administration, Abbreviated New Drug Application 202103, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2016/202103Orig1s000ltr.pdf
  23. ^ a b c Kirkland JL, Tchkonia T (2020). "Senolytic drugs: from discovery to translation". Journal of Internal Medicine. 288 (5): 518–536. doi:10.1111/joim.13141. PMC 7405395. PMID 32686219.
  24. ^ Paez-Ribes M, González-Gualda E, Doherty GJ, Muñoz-Espín D (2019). "Targeting senescent cells in translational medicine". EMBO Molecular Medicine. 11 (12) e10234. doi:10.15252/emmm.201810234. PMC 6895604. PMID 31746100.

Bacaan lebih lanjut

  • Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, Norris D, Barrish JC, Behnia K, et al. (December 2004). "Discovery of N-(2-chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4- ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (27): 6658–61. doi:10.1021/jm049486a. PMID 15615512.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement