Bilastin

Data klinis
Nama dagang	Blexten, dll
Kategori kehamilan	AU: B3 [1][2]
Rute pemberian	Oral
Kelas obat	Antihistamin
Kode ATC	R06AX29 (WHO) S01GX13
Status hukum
Status hukum	AU: S4 (Prescription only) / Schedule 3; Schedule 2; Appendix H, clause 1[3] CA: ℞-only [4] NZ: S2 (Pharmacy Only) [5]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	61%[1]
Pengikatan protein	84-90% terikat menuju protein plasma[1]
Metabolisme	Tidak dimetabolisme secara signifikan[1]
Onset aksi	1 jam (Allertine)[1]
Waktu paruh eliminasi	14,5 jam[1]
Durasi aksi	24 jam (Allertine)[1]
Ekskresi	95% dalam urine dan feses[1]
Pengenal
Nama IUPAC Asam 2-[4-(2-{4-[1-(2-etoksietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil}ethil)fenil]-2-metilpropanoat
Nomor CAS	202189-78-4 Y
PubChem CID	185460
DrugBank	DB11591
ChemSpider	161234 Y
UNII	PA1123N395
KEGG	D09570
ChEMBL	ChEMBL1742423 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5057678
ECHA InfoCard	100.260.016
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C28H37N3O3
Massa molar	463,62 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=C(O)C(c1ccc(cc1)CCN4CCC(c2nc3ccccc3n2CCOCC)CC4)(C)C
InChI InChI=1S/C28H37N3O3/c1-4-34-20-19-31-25-8-6-5-7-24(25)29-26(31)22-14-17-30(18-15-22)16-13-21-9-11-23(12-10-21)28(2,3)27(32)33/h5-12,22H,4,13-20H2,1-3H3,(H,32,33) Y Key:ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Bilastin adalah obat antihistamin yang digunakan untuk mengobati biduran (urtikaria), rinitis alergi, dan mata gatal yang meradang (konjungtivitis alergi) yang disebabkan oleh alergi.^[6] Obat ini adalah antihistamin generasi kedua dan bekerja dengan menghambat reseptor histamin H₁ secara selektif, sehingga mencegah reaksi alergi ini.^[7] Bilastin memiliki efektivitas yang mirip dengan setirizin, feksofenadin, dan desloratadin.^[8]

Bilastin ditemukan oleh perusahaan Spanyol FAES Farma^[9] dan menerima persetujuan pertamanya di Uni Eropa pada tahun 2010 untuk pengobatan simtomatik rinitis alergi dan biduran.^[10] Obat ini juga disetujui di Kanada dan Australia. Hingga tahun 2023, obat ini masih belum disetujui untuk penggunaan apa pun di Amerika Serikat,^[11] meskipun Hikma Pharmaceuticals telah setuju pada tahun 2021 untuk memulai proses persetujuan FDA.^[12]

Bukti menunjukkan bahwa bilastin efektif dalam mengobati gejala kulit dan mata akibat reaksi alergi, sehingga meningkatkan kualitas hidup pasien.^[8][13] Bilastin memenuhi kriteria pengobatan untuk rinitis alergi, sebagaimana dipublikasikan oleh European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) dan inisiatif Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA).^[13]

Efektivitas klinis bilastin dalam mengobati [[rinitis alergi]{ (AR) dan biduran telah dievaluasi dalam 10 uji klinis, yang melibatkan lebih dari 4.600 pasien. Dalam setiap penelitian, bilastin dibandingkan dengan plasebo dan antihistamin generasi kedua lainnya dengan khasiat yang telah terbukti (pembanding aktif).

Studi tentang rinitis alergi musiman (SAR) bersifat buta ganda, terkontrol plasebo, kelompok paralel yang melibatkan pasien pria dan wanita berusia di atas 12 tahun dengan penyakit simtomatik pada awal penelitian. Gejala hidung (bersin, hidung berair, gatal hidung, dan hidung tersumbat) dinilai baik sebelum pengobatan maupun selama periode pengobatan setiap hari. Gejala non-nasal (mata gatal, mata berair, telinga gatal, dan langit-langit mulut gatal) juga dinilai menurut skala 0–3, sehingga Skor Gejala Total (TSS) dan parameter terkait lainnya dapat secara jelas mencerminkan perkembangan harian SAR pada setiap pasien dan kelompok pengobatan. Parameter seperti kualitas hidup dan ketidaknyamanan juga dinilai, dan dengan cara yang sama jenis dan frekuensi efek samping, tolerabilitas, dan keamanan umum pengobatan dicatat. Dalam studi SAR ini, pemberian bilastin oral harian selama 14 hari terbukti memiliki khasiat yang sama dengan pemberian setirizin dan desloratadin.^[14]

Artikel ulasan mengevaluasi data dari uji coba yang merinci khasiat bilastin dalam model kulit dan biduran untuk menilai apakah bilastin memiliki profil optimal untuk peningkatan dosis pada biduran. Para penulis menyimpulkan bahwa bilastin memiliki profil yang sangat baik baik dari segi efikasi maupun keamanan, meskipun diperlukan uji klinis terkontrol untuk membandingkan efikasi bilastin dalam studi peningkatan dosis di kehidupan nyata pada pasien dengan biduran, dengan memperhatikan secara khusus pengendalian gatal.^[15]

Bilastin tersedia dalam bentuk tablet yang diminum (PO) dan harus ditelan utuh dengan air. Bilastin tidak boleh diberikan bersamaan dengan makanan, atau dalam waktu 1 jam sebelum atau 2 jam setelah makan karena dapat mengurangi efektivitasnya. Pedoman dosis Australia untuk Allertine memberikan dosis maksimum 20 mg (satu tablet) setiap hari sesuai kebutuhan (PRN). Perubahan dosis tidak diperlukan untuk gangguan hati atau ginjal.^[16]

Meskipun onset efeknya bervariasi antar formulasi, bilastin umumnya mulai bekerja dalam waktu 30–60 menit.^[8] Obat ini hanya boleh dikonsumsi oleh anak-anak yang berusia lebih dari 4 tahun dan orang dewasa, atau siapa pun yang berusia lebih dari 12 tahun untuk Alertine.^[13][16]

Toksisitas bilastin yang diteliti dalam studi toksikologi praklinis pada tikus, mencit, dan anjing setelah pemberian oral dan intravena menunjukkan tidak ada kematian yang diamati setelah pemberian oral dosis masif. Setelah pemberian intravena, nilai LD50 (dosis letal untuk 50% hewan) adalah 33 dan 45–75 mg/kg pada tikus dan mencit. Tidak ada tanda-tanda toksisitas yang diamati pada organ mana pun setelah overdosis bilastin masif, baik secara oral (pada tikus, mencit, dan anjing), atau intravena (pada tikus dan anjing) selama 4 minggu. Tidak ada efek pada kesuburan, tidak ada efek teratogenik atau mutagenik, dan tidak ada potensi karsinogenik yang tampak dalam studi yang dilakukan pada tikus, mencit, dan kelinci.^[17]

Dalam penelitian klinis, bilastin telah terbukti ditoleransi dengan baik, dengan profil efek samping yang mirip dengan plasebo pada sukarelawan sehat, pasien dengan AR dan dengan biduran idiopatik kronis. Meskipun profil toleransi bilastin dan levosetirizin atau desloratadin sangat mirip,^[18] bilastin jauh lebih ditoleransi daripada setirizin dalam uji klinis pada SAR, dengan lebih sedikit efek samping pada kelompok bilastin. Tidak ada efek samping antikolinergik yang diamati dalam uji klinis dengan bilastin. Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan selama penelitian dan tidak ada perubahan yang signifikan secara klinis pada tanda-tanda vital, elektrokardiografi (EKG) atau tes laboratorium. Profil farmakokinetik/farmakodinamik dan studi pada populasi khusus menunjukkan bahwa penyesuaian dosis bilastin tidak diperlukan pada pasien lanjut usia atau pada penyakit hati kronis atau gagal ginjal kronis.

Keamanan jantung klinis bilastin telah dinilai dalam banyak uji klinis yang dilakukan^[18][19][20] (lebih dari 3.500 pasien yang diobati dengan bilastin) dan dalam studi fase I (studi Thorough QT/QTc) yang dirancang sesuai dengan panduan ICH E14 dan persyaratan paling ketat dari FDA.^[21] Ketika data elektrokardiogram (EKG) dari semua studi fase I dianalisis, tidak ada perubahan signifikan yang terlihat pada parameter apa pun setelah pemberian bilastin dalam dosis tunggal (hingga 11 kali dosis terapeutik), maupun dalam dosis ganda (hingga 10 kali dosis terapeutik). Studi fase II dan III pada AR dan biduran (termasuk fase perpanjangan label terbuka selama 12 bulan) tidak menunjukkan perubahan pada EKG, maupun perpanjangan interval QTc yang signifikan setelah pemberian bilastin 20 mg.

Studi Thorough QT/QTc dirancang untuk menilai efek pada interval QT/QTc, baik dari dosis terapeutik (20 mg) dan 100 mg bilastin, maupun pemberian bersamaan dosis terapeutik dengan dosis biasa ketokonazol (400 mg/hari), suatu penghambat metabolisme dan sistem transpor yang bergantung pada P-gP. Telah diverifikasi bahwa bilastin 20 dan 100 mg yang diberikan selama 4 hari tidak menyebabkan perubahan signifikan pada durasi interval QT/QTc pada individu mana pun.^[20][21] Demikian pula, pemberian bersamaan bilastin 20 mg dengan ketokonazol 400 mg tidak menghasilkan perpanjangan interval QT/QTc yang signifikan yang disebabkan oleh bilastin.

Data praklinis menunjukkan kemungkinan interaksi antara bilastin dan obat-obatan atau makanan yang merupakan penghambat atau penginduksi P-glikoprotein. Pemberian bilastin bersamaan dengan jus limau gedang (aktivator transpor obat yang dimediasi P-glikoprotein yang diketahui) secara signifikan mengurangi paparan sistemik bilastin.^[22] Interaksi ini disebabkan oleh efek flavonoid limau gedang yang diketahui pada sistem transporter usus seperti P-glikoprotein dan peptida pengangkut anion organik (OATP).^[23]

Bilastin berikatan dengan reseptor histamin H1 serebelum marmut (Ki=44 nM) dan reseptor histamin H1 rekombinan manusia (Ki=64 nM) dengan afinitas yang sebanding dengan astemizol dan difenhidramin, dan lebih unggul daripada setirizin tiga kali lipat dan feksofenadin lima kali lipat (Corcóstegui). Pada berbagai model tikus, bilastin melalui rute oral, menentang efek histamin secara tergantung dosis, dengan potensi yang mirip dengan setirizin dan antara 5,5 dan 10 kali lebih besar daripada feksofenadin.^[24]

Investigasi praklinis menunjukkan afinitas dan spesifisitas bilastin terhadap reseptor histamin H1 dibandingkan dengan subtipe reseptor histamin lainnya dan 30 reseptor lain dari berbagai amina. Eksperimen in vivo mengkonfirmasi aktivitas antihistaminik dan antialergi, yang setidaknya sebanding dengan antihistamin H1 generasi kedua lainnya seperti setirizin.^[8][14]

Bilastin paling cepat diserap tanpa makanan, dan mencapai konsentrasi plasma puncak rata-rata 220 ng/mL sekitar 1 jam setelah pemberian dosis tunggal maupun ganda. Absorpsi berkurang dengan sarapan tinggi lemak atau jus buah, dan perkiraan bioavailabilitas oral global sekitar 60%. Bilastin memiliki farmakokinetik linier dalam rentang dosis 2,5–220 mg pada subjek dewasa sehat tanpa bukti akumulasi setelah 14 hari pengobatan.^[25]

Distribusi bilastin memiliki volume distribusi nyata sebesar 1,29 L/kg; dan memiliki waktu paruh eliminasi 14,5 jam dan pengikatan protein plasma sebesar 84–90%.^[26]

Bilastin adalah obat yang selektif secara perifer, dan hal ini diduga disebabkan oleh penyerapan otak yang terbatas akibat pengikatan pada P-glikoprotein.^[27][28]

Bilastin tidak dimetabolisme secara signifikan pada manusia dan sebagian besar dieliminasi tanpa perubahan baik dalam urin maupun feses – sepertiga dan dua pertiga dari dosis yang diberikan, menurut studi keseimbangan massa Fase I dengan bilastin berlabel radioaktif.^[29] Bilastin tidak mudah menembus sawar darah otak dan tidak dimetabolisme oleh hati. Sembilan puluh enam persen dari dosis yang diberikan dieliminasi dalam waktu 24 jam.^[25]

Berkaitan dengan efek antihistaminnya, dosis oral 20 mg bilastin setiap hari, yang diukur sebagai luas permukaan ruam dan kemerahan pada kulit selama 24 jam, bilastin mampu menghambat 50% luas permukaan – sepanjang interval pemberian.^[25]

Bilastin, atau 2-[4-[2-[4-[1-(2-etoksietil) benzimidazol-2-il] piperidin-1-il] etil] fenil]-2-metilpropionat, adalah molekul dengan berat molekul 463,6 dalton dan struktur kimia yang mirip dengan piperidinil-benzimidazol. Bilastin dapat diklasifikasikan ke dalam kelompok kimia yang sama dengan banyak antihistamin baru di pasaran, meskipun secara struktural bukan turunan, bukan pula metabolit atau enantiomer dari salah satu antihistamin tersebut, melainkan molekul asli yang dirancang dengan tujuan memenuhi semua persyaratan antihistamin generasi kedua.^[25]

Studi klinis menggunakan dosis yang berbeda dilakukan pada reaksi bengkak dan kemerahan yang diinduksi histamin selama periode 24 jam, dibandingkan dengan dosis oral tunggal 10 mg setirizin. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa bilastin setidaknya sama efisiennya dengan setirizin dalam mengurangi efek yang dimediasi histamin pada sukarelawan sehat. Terutama, 20 dan 50 mg bilastin mengurangi reaksi bengkak dan kemerahan lebih cepat daripada setirizin.^[25]