Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Vemurafenib

Vemurafenib
Data klinis
Pengucapan/ˌvɛməˈræfənɪb/ VEM-ə-RAF-ə-nib
Nama dagangZelboraf
Nama lainPLX4032, RG7204, PLX4720, RO5185426
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa612009
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
  • N-(3-{[5-(4-Klorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]karbonil}-2,4-difluorofenil)propana-1-sulfonamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.287.801 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC23H18ClF2N3O3S
Massa molar489,92 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CCCS(=O)(=O)Nc1ccc(F)c(c1F)C(=O)c2c[nH]c3c2cc(cn3)c4ccc(Cl)cc4
  • InChI=1S/C23H18ClF2N3O3S/c1-2-9-33(31,32)29-19-8-7-18(25)20(21(19)26)22(30)17-12-28-23-16(17)10-14(11-27-23)13-3-5-15(24)6-4-13/h3-8,10-12,29H,2,9H2,1H3,(H,27,28) checkY
  • Key:GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N checkY
  (verify)

Vemurafenib (INN) adalah obat yang digunakan untuk pengobatan melanoma stadium lanjut. Obat ini adalah penghambat enzim B-Raf dan dikembangkan oleh Plexxikon.[2]

Sejarah

Dalam studi klinis fase I, vemurafenib (yang saat itu dikenal sebagai PLX4032) mampu mengurangi jumlah sel kanker pada lebih dari setengah kelompok 16 pasien dengan melanoma lanjut. Kelompok yang diobati memiliki peningkatan waktu bertahan hidup rata-rata 6 bulan dibandingkan kelompok kontrol.[3][4][5][6]

Studi fase I kedua, pada pasien dengan mutasi V600E pada B-Raf, ~80% menunjukkan regresi parsial hingga lengkap. Regresi berlangsung dari 2 hingga 18 bulan.[7]

Pada awal tahun 2010, uji coba Fase I[8] untuk tumor padat (termasuk kanker usus besar), dan studi fase II (untuk melanoma metastatik) sedang berlangsung.[9]

Uji coba fase III (vs dakarbazin) pada pasien dengan melanoma metastatik yang belum pernah diobati sebelumnya menunjukkan peningkatan angka kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas progresif.[10]

Pada Juni 2011, hasil positif dilaporkan dari studi melanoma mutasi BRAF fase III BRIM3.[11] Uji coba BRIM3 melaporkan hasil terbaru yang baik pada tahun 2012.[12]

Uji coba lebih lanjut direncanakan termasuk uji coba vemurafenib yang diberikan bersamaan dengan GDC-0973 (kobimetinib), suatu penghambat MEK.[11] Setelah hasil yang baik pada tahun 2014, kombinasi tersebut diajukan ke Badan Pengawas Obat Eropa dan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk persetujuan pemasaran.[13]

Mekanisme kerja

Vemurafenib menyebabkan kematian sel terprogram pada lini sel melanoma.[14] Vemurafenib mengganggu langkah B-Raf/MEK pada jalur B-Raf/MEK/ERK − jika B-Raf memiliki mutasi V600E yang umum.

Vemurafenib hanya bekerja pada pasien melanoma yang kankernya memiliki mutasi BRAF V600E (yaitu, pada posisi asam amino nomor 600 pada protein B-Raf, valin normal digantikan oleh asam glutamat).[15] Sekitar 60% melanoma memiliki mutasi ini. Obat ini juga efektif terhadap mutasi BRAF V600K yang lebih jarang (valin normal digantikan oleh lisin). Sel melanoma tanpa mutasi ini tidak dihambat oleh vemurafenib; Obat ini secara paradoks merangsang BRAF normal dan dapat meningkatkan pertumbuhan tumor dalam kasus-kasus tersebut.[16][17]

Resistensi

Tiga mekanisme resistensi terhadap vemurafenib (mencakup 40% kasus) telah ditemukan:

Efek samping

Pada dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) 960 mg dua kali sehari, 31% pasien mengalami lesi kulit yang mungkin memerlukan pengangkatan melalui pembedahan.[2] Uji coba BRIM-2 meneliti 132 pasien; efek samping yang paling umum adalah artralgia pada 58% pasien, ruam kulit pada 52%, dan fotosensitivitas pada 52%. Untuk mengelola efek samping dengan lebih baik, beberapa bentuk modifikasi dosis diperlukan pada 45% pasien. Dosis harian median adalah 1750 mg, 91% dari total MTD harian.[21]

Masyarakat dan budaya

Status Hukum

Vemurafenib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan melanoma stadium lanjut pada Agustus 2011,[22] menjadikannya obat pertama yang dirancang menggunakan penemuan kandidat obat berbasis fragmen yang mendapatkan persetujuan regulasi.[23]

Vemurafenib disetujui untuk digunakan di Kanada pada Februari 2012.[24]

Pada Februari 2012, Komisi Eropa menyetujui vemurafenib sebagai monoterapi untuk pengobatan orang dewasa dengan melanoma yang tidak dapat dibedah atau metastatik dengan mutasi BRAF V600E positif, bentuk kanker kulit yang paling agresif.[25]

Pada November 2017, FDA menyetujui vemurafenib untuk pengobatan penderita penyakit Erdheim–Chester (ECD), jenis neoplasma histiositik yang langka.[26][27]

Penelitian

Uji coba yang menggabungkan vemurafenib dan ipilimumab dihentikan pada bulan April 2013 karena tanda-tanda toksisitas hati.[28]

Pengobatan Leukemia Sel Berbulu (HCL)

Pada tahun 2012, hibah dari Yayasan Leukemia Sel Berbulu mendukung penemuan mutasi BRAF pada HCL klasik. Penemuan ini membuka jalan baru bagi banyak pasien. Hal ini meningkatkan diagnosis dan membuka pintu bagi terapi tambahan yang dapat digunakan dalam mengelola HCL.[29] Dalam uji klinis fase II, Memorial Sloan Kettering sedang menguji vemurafenib, ditambah obinutuzumab, pada pasien dengan leukemia sel berbulu klasik yang belum pernah diobati sebelumnya.[30] Studi klinis terpisah dengan pengobatan hanya menggunakan vemurafenib (atau monoterapi) menunjukkan tingkat respons yang tinggi pada leukemia sel berbulu (HCL) yang kambuh/refrakter (R/R), mencapai tingkat respons keseluruhan sebesar 86%, termasuk 33% respons lengkap dan 53% respons parsial. Namun, setelah masa tindak lanjut rata-rata 40 bulan, 21 dari 31 responden (68%) mengalami kekambuhan dengan kelangsungan hidup bebas kekambuhan (RFS) rata-rata 19 bulan (rentang 12,5-53,9 bulan).[31]

Referensi

  1. ^ a b "Australian Product Information: Zelboraf® (vemurafenib)". Roche Products Pty Limited. 25 March 2020. Diarsipkan dari asli tanggal 9 January 2023. Diakses tanggal 9 January 2023.
  2. ^ a b PDB: 3OG7​; Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, et al. (September 2010). "Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma". Nature. 467 (7315): 596–599. Bibcode:2010Natur.467..596B. doi:10.1038/nature09454. PMC 2948082. PMID 20823850.
  3. ^ "Drug hope for advanced melanoma". BBC News. 2009-06-02. Diakses tanggal 2009-06-07.
  4. ^ Harmon A (2010-02-21). "A Roller Coaster Chase for a Cure". The New York Times.
  5. ^ Garber K (December 2009). "Cancer research. Melanoma drug vindicates targeted approach". Science. 326 (5960): 1619. Bibcode:2009Sci...326.1619G. doi:10.1126/science.326.5960.1619. PMID 20019269.
  6. ^ Flaherty K. "Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer". 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000). Diarsipkan dari asli tanggal 2013-01-27. Diakses tanggal 2010-09-10.
  7. ^ Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. (August 2010). "Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma". The New England Journal of Medicine. 363 (9): 809–819. doi:10.1056/NEJMoa1002011. PMC 3724529. PMID 20818844.
  8. ^ Nomor uji klinis NCT00405587 for "Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors" di ClinicalTrials.gov
  9. ^ Nomor uji klinis NCT00949702 for "A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma" di ClinicalTrials.gov
  10. ^ "Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma" (Press release). Plexxikon. 2010-01-08. Diarsipkan dari asli tanggal 2020-12-01. Diakses tanggal 2011-02-03.
  11. ^ a b "Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study". Genetic Engineering & Biotechnology News. Mary Ann Liebert Publishers. 6 June 2011.
  12. ^ "Vemurafenib Improves Overall Survival in Patients with Metastatic Melanoma". Diarsipkan dari asli tanggal 2022-01-11. Diakses tanggal 2012-12-17.
  13. ^ "Cobimetinib at exelixis.com". Diarsipkan dari asli tanggal 2015-02-04. Diakses tanggal 2015-02-04.
  14. ^ Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (May 2008). "BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells". Molecular Cancer Research. 6 (5): 751–759. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. PMID 18458053. S2CID 16031942.
  15. ^ Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, et al. (May 2015). "Metastatic melanoma - a review of current and future treatment options". Acta Dermato-Venereologica. 95 (5): 516–524. doi:10.2340/00015555-2035. PMID 25520039.
  16. ^ Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, et al. (March 2010). "RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth". Nature. 464 (7287): 431–435. Bibcode:2010Natur.464..431H. doi:10.1038/nature08833. PMID 20130576.
  17. ^ Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, et al. (April 2010). "PLX4032, a selective BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAF melanoma cells". Pigment Cell & Melanoma Research. 23 (2): 190–200. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. PMC 2848976. PMID 20149136.
  18. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, et al. (December 2010). "Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation". Nature. 468 (7326): 973–977. Bibcode:2010Natur.468..973N. doi:10.1038/nature09626. PMC 3143360. PMID 21107323.
  19. ^ Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. (July 2012). "Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion". Nature. 487 (7408): 500–504. Bibcode:2012Natur.487..500S. doi:10.1038/nature11183. PMC 3711467. PMID 22763439.
  20. ^ Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, Penuel E, Burton L, Chan E, et al. (July 2012). "Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors". Nature. 487 (7408): 505–509. Bibcode:2012Natur.487..505W. doi:10.1038/nature11249. PMC 3724525. PMID 22763448.
  21. ^ "BRIM-2 Upholds Benefits Emerging with Vemurafenib in Melanoma". Oncology & Biotech News. 5 (7). July 2011.
  22. ^ "FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer" (Press release). Genentech. Diakses tanggal 2011-08-17.
  23. ^ Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (November 2012). "Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer". Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (11): 873–886. doi:10.1038/nrd3847. PMID 23060265. S2CID 9337155.
  24. ^ "Notice of Decision for ZELBORAF". Health Canada. 11 March 2012. Diarsipkan dari asli tanggal 2 May 2012. Diakses tanggal 21 April 2012.
  25. ^ Hofland P (Februari 20, 2012). "First Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer". Onco'Zine. The International Cancer Network. Diarsipkan dari asli tanggal April 11, 2012. Diakses tanggal Februari 18, 2013.
  26. ^ "FDA approves first treatment for certain patients with Erdheim–Chester disease, a rare blood cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). Diarsipkan dari asli tanggal November 14, 2017. Diakses tanggal 2018-05-20.
  27. ^ Diamond EL, Subbiah V, Lockhart AC, Blay JY, Puzanov I, Chau I, et al. (March 2018). "Vemurafenib for BRAF V600-Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis: Analysis of Data From the Histology-Independent, Phase 2, Open-label VE-BASKET Study". JAMA Oncology. 4 (3): 384–388. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5029. PMC 5844839. PMID 29188284.
  28. ^ "Getting close and personal". The Economist. January 4, 2014. ISSN 0013-0613. Diakses tanggal 2016-04-15.
  29. ^ "Hairy Cell Leukemia: Celebrating Progress?". HCLF Blog. July 29, 2022. Diakses tanggal July 25, 2022.
  30. ^ Nomor uji klinis NCT03410875 for "Hairy Cell Leukemia with Vemurafebib" di ClinicalTrials.gov
  31. ^ Handa S, Lee JO, Derkach A, Stone RM, Saven A, Altman JK, et al. (December 2022). "Long-term outcomes in patients with relapsed or refractory hairy cell leukemia treated with vemurafenib monotherapy". Blood. 140 (25): 2663–2671. doi:10.1182/blood.2022016183. PMC 9935554. PMID 35930750.

Bacaan lanjutan

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement