Pada kimia organik maupun anorganik, substitusi nukleofilik adalah suatu kelompok dasar reaksi substitusi, di mana sebuah nukleofil yang "kaya" elektron, secara selektif berikatan dengan atau menyerang muatan positif dari sebuah gugus kimia atau atom yang disebut gugus lepas (leaving group).^[1][2]

Bentuk umum reaksi ini adalah

${\displaystyle {\text{Nu}}\mathbf {:} +{\ce {R-X -> R-Nu}}+{\text{X}}\mathbf {:} }$

Dengan Nu menandakan nukleofil, : menandakan pasangan elektron, serta R-X menandakan substrat dengan gugus pergi X. Pada reaksi tersebut, pasangan elektron dari nukleofil menyerang substrat membentuk ikatan baru, sementara gugus pergi melepaskan diri bersama dengan sepasang elektron. Produk utamanya adalah R-Nu. Nukleofil dapat memiliki muatan listrik negatif ataupun netral, sedangkan substrat biasanya netral atau bermuatan positif.

Contoh substitusi nukleofilik adalah hidrolisis alkil bromida, R-Br, pada kondisi basa, di mana nukleofilnya adalah OH⁻ dan gugus perginya adalah Br^-.

${\displaystyle {\ce {OH- + R-Br -> R-OH + Br-}}}$

Reaksi substitusi nukleofilik sangat umum dijumpai pada kimia organik, dan reaksi-reaksi ini dapat dikelompokkan sebagai reaksi yang terjadi pada karbon alifatik, atau pada karbon aromatik atau karbon tak jenuh lainnya (lebih jarang).^[3]

Menurut kinetikanya, reaksi substitusi nukleofilik dapat dikelompokkan menjadi reaksi S_N1 dan S_N2.

Terdapat banyak reaksi dalam kimia organik yang berlangsung melalui jenis mekanisme ini. Beberapa contoh yang umum meliputi:

• Reduksi organik dengan hidrida, sebagai contoh

R−X → R−H menggunakan LiAlH₄   (S_N2)

• Reaksi hidrolisis seperti

R−Br + OH⁻ → R−OH + Br⁻ (S_N2) atau

R−Br + H₂O → R−OH + HBr   (S_N1)

• Sintesis eter Williamson

R−Br + OR'⁻ → R−OR' + Br⁻   (S_N2)

• Sintesis Wenker, suatu reaksi penutupan cincin aminoalkohol.
• Reaksi Finkelstein, suatu reaksi pertukaran halida. Nukleofil fosfor muncul dalam reaksi Perkow dan reaksi Michaelis–Arbuzov.
• Sintesis nitril Kolbe, reaksi alkil halida dengan sianida.

Wikiquote memiliki koleksi kutipan yang berkaitan dengan: Substitusi nukleofilik.