Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Sel T CAR

Produksi dan infus sel T reseptor antigen kimerik:
1. Sel T diisolasi dari darah pasien
2. Gen baru yang menyandi reseptor antigen kimerik dimasukkan ke dalam sel T
3. Sel T yang direkayasa kini spesifik terhadap antigen target yang diinginkan
4. Sel T yang direkayasa diperbanyak dalam kultur jaringan
5. Sel T yang direkayasa diinfuskan kembali ke dalam tubuh pasien

Dalam biologi, reseptor antigen kimerik (bahasa Inggris: chimeric antigen receptors, CAR), dikenal pula sebagai imunoreseptor kimerik (chimeric immunoreceptors), reseptor sel T kimerik (chimeric T cell receptors), atau reseptor sel T buatan (artificial T cell receptors), adalah protein reseptor yang telah direkayasa untuk memberikan sel T kemampuan baru dalam menargetkan antigen tertentu. Reseptor ini bersifat kimerik karena menggabungkan fungsi pengikatan antigen dan aktivasi sel T dalam satu reseptor.

Terapi sel T CAR menggunakan sel T yang direkayasa dengan CAR untuk mengobati kanker. Sel T dimodifikasi agar dapat mengenali sel kanker dan menghancurkannya. Pendekatan standar adalah mengambil sel T dari pasien, mengubahnya secara genetik, kemudian menginfuskan kembali sel T CAR yang dihasilkan ke dalam tubuh pasien untuk menyerang tumor mereka.[1]

Sel T CAR dapat berasal secara autolog dari sel T dalam darah pasien sendiri atau secara alogenik dari donor. Setelah diisolasi, sel T ini direkayasa secara genetik untuk mengekspresikan CAR tertentu, menggunakan vektor yang berasal dari lentivirus yang telah direkayasa seperti HIV . CAR memprogram sel T untuk menargetkan antigen yang terdapat pada permukaan sel tumor. Demi keamanan, sel T CAR direkayasa agar spesifik terhadap antigen yang diekspresikan pada sel tumor tetapi tidak pada sel sehat.[2]

Setelah sel T yang dimodifikasi diinfuskan ke dalam tubuh pasien, sel tersebut bertindak sebagai "obat hidup" melawan sel kanker.[3] Ketika bersentuhan dengan antigen target pada permukaan sel, sel T akan berikatan dengannya dan menjadi teraktivasi, kemudian berkembang biak dan menjadi sitotoksik.[4] Sel T CAR menghancurkan sel melalui beberapa mekanisme, termasuk proliferasi sel yang sangat terstimulasi, peningkatan tingkat toksisitas terhadap sel hidup lainnya (sitotoksisitas), serta dengan menyebabkan peningkatan sekresi faktor-faktor yang dapat memengaruhi sel lain seperti sitokin, interleukin, dan faktor pertumbuhan.[5]

Permukaan sel T CAR dapat memiliki salah satu dari dua jenis koreseptor, yaitu CD4 dan CD8. Kedua jenis sel ini, masing-masing disebut CD4+ dan CD8+, memiliki efek sitotoksik yang berbeda namun saling berinteraksi. Terapi yang menggunakan rasio 1 banding 1 dari kedua jenis sel ini tampaknya menghasilkan efek antitumor yang sinergis.[6]

Sejarah

Reseptor kimerik pertama yang mengandung bagian dari antibodi dan reseptor sel T dideskripsikan pada tahun 1987 oleh Yoshihisa Kuwana dkk.,[7] di Universitas Kesehatan Fujita dan Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd., di Jepang, serta secara independen pada tahun 1989 oleh Gideon Gross dan Zelig Eshhar[8][9] di Institut Weizmann di Israel.[10] Awalnya disebut "T-body", pendekatan awal ini menggabungkan kemampuan antibodi untuk berikatan secara spesifik dengan berbagai target dengan domain konstan dari protein TCR-α atau TCR-β.[11]

Pada tahun 1991, reseptor kimerik yang mengandung domain pensinyalan intraseluler CD3ζ terbukti dapat mengaktifkan pensinyalan sel T oleh Arthur Weiss di Universitas California, San Francisco.[12] Penelitian ini mendorong penambahan domain intraseluler CD3ζ ke dalam reseptor kimerik dengan domain ekstraseluler mirip antibodi, yang umumnya berupa domain variabel rantai tunggal (single-chain fraction variable, scFv), serta protein seperti CD4, yang kemudian disebut sebagai CAR generasi pertama.[13][14]

CAR generasi pertama yang mengandung domain ekstraseluler CD4 dan domain intraseluler CD3ζ digunakan dalam uji klinis pertama sel T reseptor antigen kimerik oleh perusahaan bioteknologi Cell Genesys pada pertengahan 1990-an, yang memungkinkan sel T yang ditransfer secara adoptif menargetkan sel yang terinfeksi HIV, meskipun tidak menunjukkan perbaikan klinis.[13] Uji klinis awal serupa terhadap sel T CAR pada tumor padat pada tahun 1990-an yang menggunakan CAR generasi pertama yang menargetkan antigen tumor padat seperti MUC1 juga tidak menunjukkan persistensi jangka panjang dari sel T yang ditransfer maupun menghasilkan remisi yang signifikan.[15]

Pada awal tahun 2000-an, domain kostimulatori seperti CD28 atau 4-1BB ditambahkan ke domain intraseluler CD3ζ pada CAR generasi pertama. Disebut sebagai CAR generasi kedua, konstruksi ini menunjukkan persistensi yang lebih besar dan peningkatan pembersihan tumor dalam model praklinis.[16] Uji klinis pada awal 2010-an yang menggunakan CAR generasi kedua yang menargetkan CD19, suatu protein yang diekspresikan oleh sel B normal serta limfoma dan leukemia sel B, oleh peneliti di NCI, Universitas Pennsylvania, dan Memorial Sloan Kettering Cancer Center menunjukkan efektivitas klinis terapi sel T CAR dan menghasilkan remisi lengkap pada banyak pasien yang telah menjalani berbagai pengobatan sebelumnya.[15] Uji coba ini pada akhirnya mengarah di Amerika Serikat pada dua persetujuan pertama oleh FDA terhadap terapi sel T CAR pada tahun 2017, yaitu untuk tisagenlecleucel (Kymriah), yang dipasarkan oleh Novartis awalnya untuk leukemia limfoblastik akut prekursor sel B (B-ALL), dan axicabtagene ciloleucel (Yescarta), yang dipasarkan oleh Kite Pharma awalnya untuk limfoma sel B besar difus (DLBCL).[15] Hingga tahun 2022, enam terapi sel T CAR telah disetujui oleh FDA.[17]

Produksi

Gambaran terapi transfer sel adopsif dengan sel T rekayasa CAR

Langkah pertama dalam produksi sel T CAR adalah isolasi sel T dari darah manusia. Sel T CAR dapat diproduksi baik dari darah pasien sendiri, yang dikenal sebagai pengobatan autolog, maupun dari darah donor sehat, yang dikenal sebagai pengobatan alogenik. Proses pembuatannya sama dalam kedua kasus; yang berbeda hanya pilihan donor darah awal.[butuh rujukan]

Pertama, leukosit diisolasi menggunakan pemisah sel darah dalam proses yang dikenal sebagai aferesis leukosit. Sel mononuklear darah perifer (PBMC) kemudian dipisahkan dan dikumpulkan.[18][19] Hasil aferesis leukosit kemudian dipindahkan ke pusat pemrosesan sel. Di pusat pemrosesan sel, sel T tertentu distimulasi agar dapat berproliferasi secara aktif dan berkembang menjadi jumlah yang besar. Untuk mendorong ekspansi ini, sel T biasanya diberi perlakuan dengan sitokin interleukin 2 (IL-2) dan antibodi anti-CD3.[20] Antibodi anti-CD3/CD28 juga digunakan dalam beberapa protokol.[19]

Sel T yang telah diperbanyak kemudian dimurnikan dan ditransduksi dengan gen yang mengode CAR hasil rekayasa melalui vektor retrovirus, biasanya berupa gammaretrovirus yang berintegrasi (RV) atau vektor lentivirus (LV).[19] Vektor-vektor ini pada masa kini sangat aman karena adanya penghapusan sebagian pada wilayah U3.[21] Alat penyuntingan gen baru CRISPR/Cas9 baru-baru ini digunakan sebagai pengganti vektor retrovirus untuk mengintegrasikan gen CAR ke lokasi tertentu dalam genom.[22]

Pasien menjalani kemoterapi limfodeplesi sebelum pengenalan sel T CAR hasil rekayasa.[4] Penurunan jumlah leukosit yang bersirkulasi dalam tubuh pasien meningkatkan jumlah sitokin yang diproduksi serta mengurangi persaingan sumber daya, yang membantu mendorong ekspansi sel T CAR hasil rekayasa.[23]

Lihat pula

Referensi

  1. ^ Fox M (12 Juli 2017). "New Gene Therapy for Cancer Offers Hope to Those With No Options Left". NBC News.
  2. ^ Srivastava S, Riddell SR (Agustus 2015). "Engineering CAR-T cells: Design concepts". Trends in Immunology. 36 (8): 494–502. doi:10.1016/j.it.2015.06.004. PMC 4746114. PMID 26169254.
  3. ^ Sadelain M, Brentjens R, Rivière I (April 2013). "The basic principles of chimeric antigen receptor design". Cancer Discovery. 3 (4): 388–398. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548. PMC 3667586. PMID 23550147.
  4. ^ a b Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ (September 2017). "Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts". EMBO Molecular Medicine. 9 (9): 1183–1197. doi:10.15252/emmm.201607485. PMC 5582407. PMID 28765140.
  5. ^ Tang XJ, Sun XY, Huang KM, Zhang L, Yang ZS, Zou DD, et al. (Desember 2015). "Therapeutic potential of CAR-T cell-derived exosomes: a cell-free modality for targeted cancer therapy". Oncotarget. 6 (42): 44179–44190. doi:10.18632/oncotarget.6175. PMC 4792550. PMID 26496034.
  6. ^ Zhang H, Zhao P, Huang H (Desember 2020). "Engineering better chimeric antigen receptor T cells". Experimental Hematology & Oncology. 9 (1) 34. doi:10.1186/s40164-020-00190-2. PMC 7709221. PMID 33292660.
  7. ^ Kuwana Y, Asakura Y, Utsunomiya N, Nakanishi M, Arata Y, Itoh S, et al. (Desember 1987). "Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions". Biochemical and Biophysical Research Communications. 149 (3): 960–968. Bibcode:1987BBRC..149..960K. doi:10.1016/0006-291x(87)90502-x. PMID 3122749.
  8. ^ Gross G, Gorochov G, Waks T, Eshhar Z (February 1989). "Generation of effector T cells expressing chimeric T cell receptor with antibody type-specificity". Transplantation Proceedings. 21 (1 Pt 1): 127–130. PMID 2784887.
  9. ^ Rosenbaum L (October 2017). "Tragedy, Perseverance, and Chance - The Story of CAR-T Therapy". The New England Journal of Medicine. 377 (14): 1313–1315. doi:10.1056/NEJMp1711886. PMID 28902570. S2CID 205114161.
  10. ^ Gross G, Waks T, Eshhar Z (Desember 1989). "Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (24): 10024–10028. Bibcode:1989PNAS...8610024G. doi:10.1073/pnas.86.24.10024. JSTOR 34790. PMC 298636. PMID 2513569.
  11. ^ Eshhar Z, Bach N, Fitzer-Attas CJ, Gross G, Lustgarten J, Waks T, Schindler DG (1996). "The T-body approach: potential for cancer immunotherapy". Springer Seminars in Immunopathology. 18 (2): 199–209. doi:10.1007/BF00820666. PMID 8908700. S2CID 19872173.
  12. ^ Irving BA, Weiss A (March 1991). "The cytoplasmic domain of the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to receptor-associated signal transduction pathways". Cell. 64 (5): 891–901. doi:10.1016/0092-8674(91)90314-o. PMID 1705867. S2CID 23466990.
  13. ^ a b Hege KM, Roberts MR (Desember 1996). "T-cell gene therapy". Current Opinion in Biotechnology. 7 (6): 629–634. doi:10.1016/s0958-1669(96)80074-7. PMID 8939644.
  14. ^ June CH, Sadelain M (Juli 2018). "Chimeric Antigen Receptor Therapy". The New England Journal of Medicine. 379 (1): 64–73. doi:10.1056/NEJMra1706169. PMC 7433347. PMID 29972754.
  15. ^ a b c Braendstrup P, Levine BL, Ruella M (February 2020). "The long road to the first FDA-approved gene therapy: chimeric antigen receptor T cells targeting CD19". Cytotherapy. 22 (2): 57–69. doi:10.1016/j.jcyt.2019.12.004. PMC 7036015. PMID 32014447.
  16. ^ Sadelain M, Rivière I, Brentjens R (Januari 2003). "Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes". Nature Reviews. Cancer. 3 (1): 35–45. doi:10.1038/nrc971. PMID 12509765. S2CID 33707802.
  17. ^ Center for Biologics Evaluation and Research (1 Maret 2022). "Approved Cellular and Gene Therapy Products". FDA (dalam bahasa Inggris).
  18. ^ Jin C, Yu D, Hillerdal V, Wallgren A, Karlsson-Parra A, Essand M (5 Maret 2014). "Allogeneic lymphocyte-licensed DCs expand T cells with improved antitumor activity and resistance to oxidative stress and immunosuppressive factors". Molecular Therapy: Methods & Clinical Development. 1 14001. doi:10.1038/mtm.2014.1. PMC 4362340. PMID 26015949.
  19. ^ a b c Li, Nan; Ho, Mitchell (2022). "Development of Glypican-2 Targeting Single-Domain Antibody CAR T Cells for Neuroblastoma". Single-Domain Antibodies. Methods in Molecular Biology. Vol. 2446. hlm. 451–468. doi:10.1007/978-1-0716-2075-5_23. ISBN 978-1-0716-2074-8. ISSN 1940-6029. PMID 35157288. S2CID 246813053.
  20. ^ Makita S, Yoshimura K, Tobinai K (Juni 2017). "Clinical development of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma". Cancer Science. 108 (6): 1109–1118. doi:10.1111/cas.13239. PMC 5480083. PMID 28301076.
  21. ^ Jin C, Fotaki G, Ramachandran M, Nilsson B, Essand M, Yu D (Juli 2016). "Safe engineering of CAR T cells for adoptive cell therapy of cancer using long-term episomal gene transfer". EMBO Molecular Medicine. 8 (7): 702–711. doi:10.15252/emmm.201505869. PMC 4931286. PMID 27189167.
  22. ^ Jensen TI, Axelgaard E, Bak RO (Juni 2019). "Therapeutic gene editing in haematological disorders with CRISPR/Cas9". British Journal of Haematology. 185 (5): 821–835. doi:10.1111/bjh.15851. PMID 30864164.
  23. ^ Muranski P, Boni A, Wrzesinski C, Citrin DE, Rosenberg SA, Childs R, Restifo NP (Desember 2006). "Increased intensity lymphodepletion and adoptive immunotherapy--how far can we go?". Nature Clinical Practice. Oncology. 3 (12): 668–681. doi:10.1038/ncponc0666. PMC 1773008. PMID 17139318.

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement