Penggunaan di luar label adalah penggunaan obat untuk indikasi yang tidak disetujui atau dalam kelompok usia, dosis, atau rute pemberian yang tidak disetujui.^[1] Baik obat resep maupun obat yang dijual bebas (OTC) dapat digunakan dengan cara di luar label, meskipun sebagian besar penelitian tentang penggunaan di luar label berfokus pada obat resep.

Penggunaan di luar label sangat umum dan umumnya legal kecuali jika melanggar pedoman etika atau peraturan keselamatan. Kemampuan untuk meresepkan obat untuk penggunaan di luar indikasi yang disetujui secara resmi umumnya digunakan dengan baik oleh penyedia layanan kesehatan. Misalnya, metotreksat umumnya digunakan di luar label karena efek imunomodulatorinya meredakan berbagai gangguan.^[2] Namun, penggunaan di luar label dapat menimbulkan risiko kesehatan dan perbedaan dalam tanggung jawab hukum. Pemasaran obat untuk penggunaan di luar label biasanya dilarang.

Penggunaan di luar label sangat umum. Obat generik umumnya tidak memiliki sponsor karena indikasi dan penggunaannya meluas, dan insentifnya terbatas untuk memulai uji klinis baru guna menghasilkan data tambahan bagi badan persetujuan untuk memperluas indikasi obat berpemilik.^[1] Hingga seperlima dari semua obat diresepkan di luar label dan di antara obat psikiatris, penggunaan di luar label meningkat hingga 31%.^[3]

Di antara penggunaan obat antipsikotik di Amerika Serikat, terjadi pergeseran dari agen tipikal pada tahun 1995 (84% dari semua kunjungan antipsikotik) ke agen atipikal pada tahun 2008 (93%). Penggunaan atipikal telah berkembang jauh melampaui substitusi untuk agen tipikal yang sekarang jarang digunakan.^[4]

Sebuah studi tahun 2009 menemukan bahwa 62% kunjungan kantor pediatrik AS dari tahun 2001 hingga 2004 termasuk resep di luar label, dengan anak-anak yang lebih muda memiliki peluang lebih tinggi untuk menerima resep di luar label. Dokter spesialis juga meresepkan di luar label lebih sering daripada dokter anak umum.^[5] Pada tahun 2003, disahkannya Pediatric Research Equity Act memberikan wewenang kepada FDA untuk mewajibkan perusahaan farmasi melakukan uji klinis pada semua kelompok usia yang penggunaan klinisnya dapat diperkirakan secara wajar. Menurut beberapa perkiraan, jumlah uji klinis yang dilakukan pada anak-anak dari tahun 2002 hingga 2012 melebihi jumlah uji klinis dalam 50 tahun sebelumnya.^[6]

Pada tahun 2014, American Academy of Pediatrics merilis pernyataan mengenai penggunaan obat-obatan di luar label pada anak-anak. Artikel tersebut merekomendasikan kepada dokter anak bahwa "Penggunaan di luar label bukanlah hal yang salah atau masih dalam tahap investigasi jika didasarkan pada bukti ilmiah yang kuat, penilaian medis ahli, atau literatur yang diterbitkan" dan bahwa "Bukti, bukan indikasi label, tetap menjadi standar utama yang harus diambil oleh praktisi ketika membuat keputusan terapeutik untuk pasien mereka." Pernyataan tersebut selanjutnya menganjurkan dukungan tambahan dan insentif tambahan untuk pengujian klinis obat-obatan pada anak-anak, dan publikasi semua hasil terlepas dari hasil positif.^[7]

Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2006 menemukan bahwa penggunaan di luar label adalah yang paling umum dalam antikonvulsan. Studi tersebut juga menemukan bahwa 73% penggunaan di luar label memiliki sedikit atau tidak ada dukungan ilmiah.^[3]

Secara default, penggunaan obat yang tidak disetujui umum terjadi dalam bidang obstetri. Pada tahun 2010, selama hampir lima dekade kegiatan, FDA hanya menyetujui dua obat untuk indikasi kebidanan, yaitu oksitosin dan dinoproston. Pasar yang kecil dan risiko tindakan medikolegal yang tinggi, seperti yang dicontohkan oleh kasus Bendectin, dapat menjelaskan keengganan untuk mengembangkan obat untuk disetujui.^[8]

Beberapa obat lebih sering digunakan di luar label daripada untuk indikasi awal yang disetujui. Sebuah studi tahun 1991 oleh Kantor Akuntansi Umum AS menemukan bahwa sepertiga dari semua pemberian obat kepada pasien kanker adalah di luar label, dan lebih dari separuh pasien kanker menerima setidaknya satu obat untuk indikasi di luar label. Survei tahun 1997 terhadap 200 dokter kanker oleh American Enterprise Institute dan American Cancer Society menemukan bahwa 60% dari mereka meresepkan obat di luar label.^[9][10] Dalam beberapa kasus, pasien mungkin menganggap efikasi pengobatan untuk tujuan di luar label lebih tinggi daripada untuk tujuan yang ditunjukkan.^[11] Sering kali, standar perawatan untuk jenis atau stadium kanker tertentu melibatkan penggunaan satu atau lebih obat di luar label. Contohnya adalah penggunaan antidepresan trisiklik untuk mengobati nyeri neuropatik. Kelas antidepresan lama ini sekarang jarang digunakan untuk depresi klinis karena efek sampingnya, tetapi trisiklik sering kali efektif untuk mengobati nyeri (misalnya neuropati),^[12] serta gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD) terutama pada orang dewasa.^[13][14][15]

Produsen obat memasarkan obat untuk penggunaan di luar label dengan berbagai cara. Praktik pemasaran seputar penggunaan di luar label telah menyebabkan berbagai tuntutan hukum dan penyelesaian tentang promosi obat yang tidak tepat. Beberapa tuntutan hukum tersebut telah berakhir dengan pemberian penyelesaian farmasi terbesar di dunia.

Di Amerika Serikat pada tahun 2017, pemerintah sedang mempertimbangkan untuk mengizinkan iklan langsung ke konsumen untuk mempromosikan penggunaan obat di luar label.^[16] Pengangkatan Scott Gottlieb untuk menjadi kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mendorong diskusi lebih lanjut, karena orang ini menganjurkan untuk mengizinkan promosi semacam itu.^[17][18]

Di Amerika Serikat, setelah obat disetujui untuk dijual untuk satu tujuan, dokter bebas meresepkannya untuk tujuan lain yang menurut penilaian profesional mereka aman dan efektif, dan tidak terbatas pada indikasi resmi yang disetujui FDA.^[19][20] Perusahaan farmasi tidak diperbolehkan untuk mempromosikan obat untuk tujuan lain tanpa persetujuan resmi FDA. Informasi pemasaran untuk obat akan mencantumkan satu atau beberapa indikasi, yaitu penyakit atau kondisi medis yang telah terbukti aman dan efektif untuk obat tersebut.

Peresepan di luar label ini paling sering dilakukan dengan obat generik lama yang telah menemukan kegunaan baru tetapi belum memiliki aplikasi dan studi formal (dan sering kali mahal) yang disyaratkan oleh FDA untuk secara resmi menyetujui obat tersebut untuk indikasi baru ini. Namun, sering kali terdapat literatur medis yang luas untuk mendukung penggunaan di luar label.

Contoh utama tentang bagaimana badan pengawas mendekati penggunaan di luar label diberikan oleh Pusat Evaluasi dan Penelitian Obat FDA, yang meninjau Aplikasi Obat Baru (NDA) perusahaan untuk data uji klinis guna melihat apakah hasilnya mendukung obat untuk penggunaan atau indikasi tertentu.^[21] Jika yakin bahwa obat tersebut aman dan efektif, produsen obat dan FDA menyetujui bahasa khusus yang menjelaskan dosis, rute pemberian obat, dan informasi lain untuk dicantumkan pada label obat. Rincian lebih lanjut disertakan dalam sisipan kemasan obat.

FDA menyetujui obat untuk penggunaan dengan resep dokter, dan terus mengatur praktik promosi industri farmasi untuk obat tersebut melalui kerja Office of Prescription Drug Promotion (OPDP, sebelumnya Divisi Pemasaran, Iklan, dan Komunikasi Obat (DDMAC).^[22] FDA tidak memiliki kewenangan hukum untuk mengatur praktik pengobatan, dan dokter dapat meresepkan obat di luar label.^[19] Bertentangan dengan anggapan umum, adalah legal di Amerika Serikat dan di banyak negara lain untuk menggunakan obat di luar label, termasuk zat yang dikendalikan seperti opiat. Actiq misalnya, umumnya diresepkan di luar label meskipun itu adalah zat yang dikendalikan Jadwal II. Meskipun sah bagi dokter untuk secara independen memutuskan untuk meresepkan obat seperti Actiq di luar label, adalah ilegal bagi perusahaan untuk mempromosikan penggunaan di luar label kepada peresep. Faktanya, Cephalon selaku pembuat Actiq, didenda karena promosi obat secara ilegal pada bulan September 2008.^[23] Di bawah Undang-Undang Makanan, Obat, dan Kosmetik (FDCA) di U.S.C. 21 §§301-97, produsen dilarang memasarkan obat secara langsung untuk penggunaan selain indikasi yang disetujui FDA. Namun pada bulan Desember 2012, Pengadilan Tinggi Federal Amerika Serikat untuk Wilayah II menemukan bahwa promosi penggunaan di luar label oleh perwakilan penjualan perusahaan dianggap sebagai ucapan yang dilindungi menurut Amendemen Pertama.^[24] Selain itu, Undang-Undang Modernisasi Badan Pengawas Obat dan Makanan tahun 1997 menciptakan pengecualian terhadap larangan pemasaran di luar label, yang memungkinkan produsen untuk memberikan praktisi medis publikasi tentang penggunaan obat di luar label, sebagai tanggapan atas permintaan yang tidak diminta.^[25] Pada tahun 2004, pemerintah federal dan whistleblower David Franklin mencapai penyelesaian sebesar $430 juta dalam Franklin v. Parke-Davis untuk menyelesaikan klaim bahwa Warner-Lambert terlibat dalam promosi di luar label Neurontin yang melanggar FDCA dan Undang-Undang Klaim Palsu. Pada saat itu, penyelesaian tersebut merupakan salah satu pemulihan terbesar terhadap perusahaan farmasi dalam sejarah AS, dan penyelesaian promosi di luar label pertama dalan sejarah AS.^[26]

Litigasi seputar pemasaran asam etil eicosapentaenoat (E-EPA, bermerek "Vascepa") oleh Amarin Corporation berujung pada keputusan pengadilan tahun 2015 yang mengubah pendekatan FDA terhadap pemasaran di luar label. E-EPA adalah obat minyak ikan kedua yang disetujui, setelah ester etil asam omega−3 (Lovaza dari GlaxoSmithKline yang disetujui tahun 2004^[27]) dan penjualannya tidak sekuat yang diharapkan Amarin. Label kedua obat itu serupa, tetapi dokter meresepkan Lovaza untuk orang yang memiliki trigliserida lebih rendah dari 500 mg/dL berdasarkan beberapa bukti klinis. Amarin ingin memasarkan E-EPA secara aktif untuk populasi itu juga yang akan sangat memperluas pendapatannya, dan mengajukan permohonan izin kepada FDA untuk melakukannya pada tahun 2013, yang ditolak FDA.^[28] Sebagai tanggapan, pada bulan Mei 2015 Amarin menggugat FDA karena melanggar hak [[Amendemen Pertama Konstitusi Amerika Serikat|Amendemen Pertama,^[29] dan pada bulan Agustus 2015 seorang hakim memutuskan bahwa FDA tidak dapat "melarang promosi obat yang jujur untuk penggunaan yang tidak disetujui karena hal itu akan melanggar perlindungan kebebasan berbicara".^[30] Putusan tersebut membuka pertanyaan tentang apa yang akan diizinkan FDA untuk dikatakan Amarin tentang E-EPA, dan pada bulan Maret 2016 FDA dan Amarin sepakat bahwa Amarin akan menyerahkan materi pemasaran khusus kepada FDA untuk ditinjau FDA, dan jika para pihak tidak setuju tentang apakah materi tersebut jujur, mereka akan meminta hakim untuk menengahi.^[31]

Dokter di Britania Raya dapat meresepkan obat di luar label. Menurut panduan Dewan Medis Umum, dokter harus yakin bahwa ada cukup bukti atau pengalaman penggunaan obat untuk menunjukkan keamanan dan efikasi. Pemberian resep mungkin diperlukan ketika tidak ada obat berlisensi yang sesuai untuk memenuhi kebutuhan pasien (atau ketika pemberian resep merupakan bagian dari penelitian yang disetujui).^[32]

Dokter hewan memiliki farmakope yang jauh lebih sedikit daripada dokter manusia. Oleh karena itu, biasanya obat-obatan lebih mungkin digunakan "di luar label". Ini melibatkan penggunaan obat manusia pada hewan, di mana tidak ada obat terkait yang dilisensikan untuk spesies tersebut. Masalah ini diperparah pada spesies "eksotik" (seperti reptil dan hewan pengerat) di mana hanya ada sedikit, jika ada, obat berlisensi. Selain itu, terutama di Eropa, dokter hewan equinae terpaksa menggunakan banyak obat di luar label, karena kuda diklasifikasikan sebagai "hewan penghasil makanan" dan banyak obat hewan diberi label khusus yang tidak untuk digunakan pada hewan yang dimaksudkan untuk konsumsi manusia.

Di Amerika Serikat, praktik ini diizinkan oleh Undang-Undang Klarifikasi Penggunaan Obat Medis Hewan tahun 1994 (P.L. 103-396). FDA secara khusus melarang penggunaan sejumlah antibiotik, obat antiinflamasi, dan hormon di luar label pada hewan penghasil makanan. FDA juga mengontrol ketat penggunaan obat-obatan tertentu yang diresepkan dokter hewan ketika diberikan dalam pakan hewan penghasil makanan.^[33]

• Article about the Bioethics of off-label prescribing.