Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Lorkaserin

Lorkaserin
Data klinis
Nama dagangBelviq
Nama lainAPD-356
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa613014
License data
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Pengikatan protein70%[2]
MetabolismeHati (luas)[2]
Waktu paruh eliminasi11 jam[2]
EkskresiGinjal (92,3%), feses (2,2%)[2]
Pengenal
  • (1R)-8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.237.138 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC11H14ClN
Massa molar195,69 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CC1CNCCC2=C1C=C(C=C2)Cl
  • InChI=1S/C11H14ClN/c1-8-7-13-5-4-9-2-3-10(12)6-11(8)9/h2-3,6,8,13H,4-5,7H2,1H3/t8-/m0/s1 checkY
  • Key:XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N checkY
  (verify)

Lorkaserin[4][5] adalah obat penurun berat badan yang dikembangkan oleh Arena Pharmaceuticals. Obat ini mengurangi nafsu makan dengan mengaktifkan reseptor serotonin 5-HT2C di hipotalamus, suatu wilayah otak yang diketahui mengendalikan nafsu makan.[6] Obat ini disetujui pada tahun 2012, dan pada tahun 2020 ditarik dari pasaran di Amerika Serikat karena peningkatan risiko kanker yang terdeteksi pada penggunanya.[7][1]

Sejarah

Sejarah Persetujuan

Pada tanggal 22 Desember 2009, sebuah Permohonan Obat Baru (NDA) disubmit ke FDA di Amerika Serikat.[8]

Pada tanggal 16 September 2010, panel penasihat FDA memberikan suara 9–5 menentang persetujuan obat ini berdasarkan kekhawatiran atas efikasi dan keamanan, khususnya temuan tumor kelenjar susu pada tikus betina.[9][10] Pada tanggal 23 Oktober 2010, FDA memutuskan untuk tidak menyetujui obat ini berdasarkan data yang tersedia. Hal ini bukan hanya karena sifat pemicu kanker tidak dapat dikesampingkan, tetapi juga karena efikasi penurunan berat badan dianggap "marginal".[11]

Pada tanggal 10 Mei 2012, setelah putaran studi baru yang diajukan oleh Arena, panel FDA memberikan suara untuk merekomendasikan lorkaserin dengan batasan tertentu dan pemantauan pasien. Pembatasan tersebut mencakup pasien dengan BMI lebih dari 30, atau dengan BMI lebih dari 27 dan komorbiditas seperti tekanan darah tinggi atau diabetes melitus tipe 2.[12]

Pada tanggal 27 Juni 2012, FDA menyetujui lorkaserin untuk digunakan pada orang dewasa dengan indeks massa tubuh (BMI) 30 atau lebih (kegemukan), atau orang dewasa dengan BMI 27 atau lebih (kelebihan berat badan) dan yang memiliki setidaknya satu kondisi terkait berat badan seperti tekanan darah tinggi (hipertensi), diabetes melitus tipe 2, atau kolesterol tinggi (dislipidemia).[4][13]

Pada tanggal 15 Juli 2016, FDA menyetujui versi lepas lambat lorkaserin untuk manajemen berat badan dengan dosis sekali sehari, bukan dua kali sehari.[14]

Pada tanggal 17 September 2020, FDA mencabut persetujuan untuk lorkaserin dan tablet lorkaserin lepas lambat.[15]

Kegunaan medis

Lorkaserin digunakan dalam jangka panjang untuk menurunkan berat badan pada penderita kegemukan.[16]

Keamanan dan kemanjuran Belviq dievaluasi dalam tiga uji coba acak terkontrol plasebo yang melibatkan hampir 8.000 pasien kegemukan dan kelebihan berat badan, dengan dan tanpa diabetes tipe 2, yang diobati selama 52 hingga 104 minggu. Semua peserta menerima modifikasi gaya hidup yang terdiri dari diet rendah kalori dan konseling olahraga. Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan dengan Belviq hingga satu tahun dikaitkan dengan penurunan berat badan rata-rata berkisar antara 3 persen hingga 3,7 persen.[4]

Sekitar 47 persen pasien tanpa diabetes tipe 2 kehilangan setidaknya 5 persen dari berat badan mereka dibandingkan dengan sekitar 23 persen pasien yang diobati dengan plasebo. Pada penderita diabetes tipe 2, sekitar 38 persen pasien yang diobati dengan Belviq dan 16 persen yang diobati dengan plasebo kehilangan setidaknya 5 persen dari berat badan mereka. Pengobatan Belviq dikaitkan dengan perubahan yang menguntungkan dalam pengendalian glikemik pada penderita diabetes tipe 2. Pelabelan yang disetujui untuk Belviq merekomendasikan agar obat dihentikan pada pasien yang gagal menurunkan berat badan sebesar 5 persen setelah 12 minggu pengobatan, karena pasien ini kemungkinan besar tidak akan mencapai penurunan berat badan yang bermakna secara klinis dengan pengobatan berkelanjutan.[4]

Produsen obat tersebut diwajibkan untuk melakukan enam studi pasca pemasaran, termasuk uji coba hasil kardiovaskular jangka panjang untuk menilai efek Belviq pada risiko kejadian kardiovaskular merugikan utama seperti serangan jantung dan strok.[4]

Efek samping

Terdapat kekhawatiran bahwa lorkaserin dapat menyebabkan valvulopati jantung berdasarkan laporan subjek yang mengonsumsi obat ini dalam uji klinis Fase 2. Namun, uji klinis Fase 3 tahun 2016 tidak menemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat valvulopati dibandingkan dengan kontrol; yaitu 2,4% untuk subjek yang mengonsumsi obat dan 2% untuk kontrol; dan menyimpulkan bahwa obat ini aman untuk populasi sasaran[17][18] meski data jangka panjang lebih lanjut diperlukan.[19]

FDA mensyaratkan uji keamanan kardiovaskular pasca-pemasaran sebagai syarat persetujuan lorkaserin (persyaratan untuk semua obat manajemen berat badan sejak penarikan sibutramin pada tahun 2010 karena bahaya kardiovaskular).[20] Uji coba CAMELLIA-TIMI 61 dilakukan untuk tujuan ini, dan menunjukkan tidak ada perbedaan dalam tingkat kejadian kardiovaskular merugikan utama ("MACE+", gabungan dari "kematian kardiovaskular, infark miokard, strok, rawat inap karena angina tidak stabil, gagal jantung, atau revaskularisasi koroner apa pun") antara lorkaserin dengan plasebo.[21] Namun, analisis sekunder CAMELLIA-TIMI 61 oleh FDA menunjukkan kemungkinan risiko kanker yang lebih tinggi pada mereka yang mengonsumsi lorkaserin.[22][20] Uji coba ini dilakukan pada sekitar 12.000 peserta selama lima tahun dan lebih banyak pasien yang mengonsumsi lorkaserin didiagnosis menderita kanker dibandingkan dengan pasien yang mengonsumsi plasebo.[20] CAMELLIA-TIMI 61 dirancang untuk mendeteksi perbedaan dalam MACE, tetapi tidak cukup kuat untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat kanker selama periode studi lima tahun.[23]

Pada Februari 2020, FDA meminta produsen lorkaserin untuk secara sukarela menarik obat ini dari pasar AS karena uji klinis keamanan menunjukkan peningkatan kejadian kanker. Eisai selaku produsen obat ini secara sukarela menarik obat ini.[24]

Overdosis

Lorkaserin dapat menghasilkan efek halusinogenik dan efek samping lainnya jika terjadi overdosis. Hal ini dapat terjadi dengan dosis tunggal yang hanya 2 hingga 6 kali lipat dari dosis terapeutik tunggal yang biasa. Efek tersebut dianggap sebagai efek psikedelik serotonergik dan diyakini dimediasi oleh aktivasi reseptor serotonin 5-HT2A.[25]

Farmakologi

Farmakodinamika

Aktivitas-aktivitas lorkaserin[2]
Reseptor EC50 (nM) Ki (nM)
5-HT2C 39 13
5-HT2B 2380 147
5-HT2A 553 92

Lorkaserin adalah agonis reseptor 5-HT2C selektif,[26][27] dan pengujian in vitro obat ini menunjukkan selektivitas yang wajar untuk 5-HT2C dibandingkan target terkait lainnya.[28][29][30] Reseptor 5-HT2C hampir seluruhnya terletak di otak, dan dapat ditemukan di pleksus koroid, korteks, hipokampus, otak kecil, amigdala, talamus, dan hipotalamus. Aktivasi reseptor 5-HT2C di hipotalamus diduga mengaktifkan produksi proopiomelanokortin (POMC) dan akibatnya meningkatkan penurunan berat badan melalui rasa kenyang.[31] Hipotesis ini didukung oleh uji klinis dan studi lainnya. Meskipun secara umum diyakini bahwa reseptor 5-HT2C membantu mengatur nafsu makan serta suasana hati, dan sekresi endokrin,[32] mekanisme pasti pengaturan nafsu makan belum diketahui hingga tahun 2005. Lorkaserin telah menunjukkan selektivitas 100x untuk 5-HT2C dibandingkan dengan reseptor 5-HT2B yang terkait erat, dan selektivitas 17x terhadap reseptor 5-HT2A.[33][34]

Farmakokinetika

Waktu paruh eliminasi lorkaserin adalah sekitar 11 hingga 12 jam.[2]

Kimia

Lorkaserin adalah turunan 3-benzazepina tersubstitusi. Struktur kimia lorkaserin mirip dengan para-kloroamfetamin (PCA). Struktur kimianya juga mirip dengan 7-AB.

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Pada Desember 2012, Badan Narkotika AS mengusulkan pengklasifikasian lorkaserin sebagai obat Golongan IV karena memiliki sifat halusinogenik pada dosis yang lebih tinggi dari yang disetujui, dan pengguna secara hipotetis mungkin mengembangkan ketergantungan psikiatrik pada obat ini.[35][36] Pada 7 Mei 2013, Badan Narkotika Amerika Serikat mengklasifikasikan lorkaserin sebagai obat Golongan IV[37] berdasarkan Undang-Undang Zat Terkontrol.[35]

Referensi

  1. ^ a b "FDA requests the withdrawal of the weight-loss drug Belviq, Belviq XR (lorcaserin) from the market". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 January 2020. Diarsipkan dari asli tanggal 13 April 2020. Diakses tanggal 1 April 2020.
  2. ^ a b c d e f "Belviq (lorcaserin hydrochloride) tablet [Eisai, Inc]". DailyMed. Eisai, Inc. August 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 October 2013. Diakses tanggal 21 October 2013.
  3. ^ "Lorcaserin Use During Pregnancy". Drugs.com. 4 November 2019. Diakses tanggal 14 January 2020.
  4. ^ a b c d e "FDA approves Belviq to treat some overweight or obese adults". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 27 June 2012. Diarsipkan dari asli tanggal 1 October 2012. Diakses tanggal 14 January 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  5. ^ "Belviq". Trademarkia. 23 Jun 2011. Diarsipkan dari asli tanggal 30 June 2012. Diakses tanggal 27 June 2012.
  6. ^ Shukla AP, Kumar RB, Aronne LJ (2015). "Lorcaserin Hcl for the treatment of obesity". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 16 (16): 2531–8. doi:10.1517/14656566.2015.1096345. PMID 26472579. S2CID 44520532.
  7. ^ "Belviq, Belviq XR (lorcaserin) by Eisai: Drug Safety Communication - FDA Requests Withdrawal of Weight-Loss Drug". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 13 February 2020. Diakses tanggal 18 February 2020.
  8. ^ "Lorcaserin New Drug Application". Drugs.com. 22 December 2009. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 March 2016.
  9. ^ Pollack A (16 September 2010). "F.D.A. Panel Rejects Diet Pill". The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 July 2011.
  10. ^ Pollack A (16 September 2010). "F.D.A. Panel Urges Denial of Diet Drug". The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 22 August 2017.
  11. ^ "FDA Issues Complete Response Letter for Lorcaserin New Drug Application". 23 October 2010. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 October 2010.
  12. ^ "New Diet Drug Lorcaserin Wins Vote From FDA Panel". webmd. 10 May 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 May 2012.
  13. ^ "Drug Approval Package: Belviq (lorcaserin hydrochloride) Tablets NDA #022529". U.S. Food and Drug Administration (FDA). August 7, 2012. Diarsipkan dari asli tanggal 17 October 2016. Diakses tanggal 14 January 2020.
  14. ^ "Belviq XR (lorcaserin hydrochloride) extended-release tablets". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 October 2016. Diakses tanggal 14 January 2020.
  15. ^ FDA (2020-09-17), Eisai, Inc.; Withdrawal of Approval of Two New Drug Application for BELVIQ (lorcaserin hydrochloride) and BELVIQ XR (lorcaserin hydrocholoride), hlm. 58063–58064, diakses tanggal 2023-05-12
  16. ^ Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH, Wilding JP (May 2016). "Management of obesity". Lancet. 387 (10031): 1947–56. doi:10.1016/S0140-6736(16)00271-3. PMID 26868660. S2CID 21805769.
  17. ^ Greenway FL, Shanahan W, Fain R, Ma T, Rubino D (October 2016). "Safety and tolerability review of lorcaserin in clinical trials". Clinical Obesity (Review). 6 (5): 285–95. doi:10.1111/cob.12159. PMID 27627785. S2CID 38418965.
  18. ^ "BELVIQ and BELVIQ XR HCP Home Page". www.belviqhcp.com. Diarsipkan dari asli tanggal 2016-06-16.
  19. ^ Patel DK, Stanford FC (March 2018). "Safety and tolerability of new-generation anti-obesity medications: a narrative review". Postgraduate Medicine (Narrative review). 130 (2): 173–182. doi:10.1080/00325481.2018.1435129. PMC 6261426. PMID 29388462.
  20. ^ a b c "Safety clinical trial shows possible increased risk of cancer with weight-loss medicine Belviq, Belviq XR (lorcaserin)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 January 2020. Diarsipkan dari asli tanggal 15 January 2020. Diakses tanggal 14 January 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  21. ^ Sharretts J, Galescu O, Gomatam S, Andraca-Carrera E, Hampp C, Yanoff L (September 2020). "Cancer Risk Associated with Lorcaserin - The FDA's Review of the CAMELLIA-TIMI 61 Trial". The New England Journal of Medicine. 383 (11): 1000–1002. doi:10.1056/NEJMp2003873. PMID 32905671. S2CID 221625777.
  22. ^ Sharretts J, Galescu O, Gomatam S, Andraca-Carrera E, Hampp C, Yanoff L (September 2020). "Cancer Risk Associated with Lorcaserin - The FDA's Review of the CAMELLIA-TIMI 61 Trial". The New England Journal of Medicine. 383 (11): 1000–1002. doi:10.1056/NEJMp2003873. PMID 32905671. S2CID 221625777.
  23. ^ Bohula EA, Scirica BM, Fanola C, Inzucchi SE, Keech A, McGuire DK, et al. (August 2018). "Design and rationale for the Cardiovascular and Metabolic Effects of Lorcaserin in Overweight and Obese Patients-Thrombolysis in Myocardial Infarction 61 (CAMELLIA-TIMI 61) trial". American Heart Journal. 202: 39–48. doi:10.1016/j.ahj.2018.03.012. PMID 29803985. S2CID 44070009.
  24. ^ "FDA In Brief: FDA Requests Voluntary Withdrawal of Weight-Loss Medication After Clinical Trial Shows an Increased Occurrence of Cancer". FDA. 2020-02-13. Diarsipkan dari asli tanggal 14 February 2020.
  25. ^ Collins GT, Gerak LR, France CP (November 2018). "The behavioral pharmacology and therapeutic potential of lorcaserin for substance use disorders". Neuropharmacology. 142: 63–71. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.12.023. PMC 5997497. PMID 29246856. [...] several lines of evidence suggest that lorcaserin also has actions at 5-HT2A receptors. First, in vitro functional studies suggest that lorcaserin is only modestly (~19-fold) selective for 5-HT2C over 5-HT2A receptors in vitro (Thomsen et al., 2008; also see Table 1), raising the possibility that the doses required to decrease intravenous drug self-administration are large enough to bind to and possibly exert effects at 5-HT2A receptors. Indeed, when evaluated in a sample of recreational polydrug users, doses only slightly larger (20-60 mg) than the maximally approved dose of 10 mg (administered twice daily [BID]) produced feelings of "high" and "bad effects", as well as perceptual changes that were described by a subset of subjects as "hallucination" and/or feeling "detached" and "spaced out" (Shram et al., 2011). Dose-dependent increases in other adverse effects (e.g., nausea, headache, dizziness, euphoric mood, etc.) were also noted, with most subjects (70-100%) reporting at least one adverse effect after receiving larger doses of lorcaserin (Shram et al., 2011).
  26. ^ Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, et al. (May 2008). "Lorcaserin, a novel selective human 5-hydroxytryptamine2C agonist: in vitro and in vivo pharmacological characterization". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 325 (2): 577–87. doi:10.1124/jpet.107.133348. PMID 18252809. S2CID 20924745.
  27. ^ Zhu Q, Wang J, Bian X, Zhang L, Wei P, Xu Y (September 2015). "Novel synthesis of antiobesity drug lorcaserin hydrochloride". Organic Process Research & Development. 19 (9): 1263–1267. doi:10.1021/acs.oprd.5b00144.
  28. ^ US patent 6953787, Smith B, Smith J, "5HT2c receptor modulators", diterbitkan tanggal 2003-10-04, dikeluarkan tanggal 2005-11-10 
  29. ^ US patent 7704993, Smith B, Gilson III CA, Schultz J, Smith J, "Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases", diterbitkan tanggal 2004-16-06, dikeluarkan tanggal 2010-27-04 
  30. ^ US patent 8207158, Smith B, Smith J, "5HT2c receptor modulators", diterbitkan tanggal 2011-27-05, dikeluarkan tanggal 2012-26-06 
  31. ^ Spreitzer H (13 September 2010). "Lorcaserin". Österreichische Apothekerzeitung (dalam bahasa Jerman). 64 (19): 1083.
  32. ^ Millan MJ (2005). "Serotonin 5-HT2C receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies". Therapie. 60 (5): 441–60. doi:10.2515/therapie:2005065. PMID 16433010. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2015-08-28.
  33. ^ Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA, et al. (March 2005). "Discovery and SAR of new benzazepines as potent and selective 5-HT(2C) receptor agonists for the treatment of obesity". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 15 (5): 1467–70. doi:10.1016/j.bmcl.2004.12.080. PMID 15713408.
  34. ^ Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA, et al. (January 2008). "Discovery and structure-activity relationship of (1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (2): 305–13. doi:10.1021/jm0709034. PMID 18095642.
  35. ^ a b Wilson MR (December 19, 2012). "Reg Watch". The Hill. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal March 20, 2013.
  36. ^ "Schedules of Controlled Substances: Placement of Lorcaserin into Schedule IV". 2012-12-19.
  37. ^ "Department Of Justice Drug Enforcement Administration 21 CFR Part 1308, Placement of Lorcaserin into Schedule IV". 2013-05-08.

Pranala luar

  • "Lorcaserin". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari asli tanggal 24 January 2018.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement