Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Kobisistat

Kobisistat
Data klinis
Pengucapan/koʊˈbɪsɪstæt/
koh-BIS-i-stat
Nama dagangTybost
Nama lainGS-9350
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa616029
License data
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
  • 1,3-tiazol-5-ilmetil [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(metil{[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}karbamoil)amino]-4-(morfolin-4-il)butanoil]amino}-1,6-difenilheksan-2-il]karbamat
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Data sifat kimia dan fisik
RumusC40H53N7O5S2
Massa molar776,03 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CC(C)c1nc(cs1)CN(C)C(=O)NC(CCN2CCOCC2)C(=O)NC(CCC(Cc3ccccc3)NC(=O)OCc4cncs4)Cc5ccccc5
  • InChI=1S/C40H53N7O5S2/c1-29(2)38-43-34(27-53-38)25-46(3)39(49)45-36(16-17-47-18-20-51-21-19-47)37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)14-15-33(23-31-12-8-5-9-13-31)44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1-3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1 checkY
  • Key:ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Kobisistat adalah obat yang digunakan untuk pengobatan infeksi virus imunodefisiensi manusia (HIV/AIDS). Mekanisme kerja utamanya adalah melalui penghambatan protein CYP3A manusia.[1][butuh sumber nonprimer]

Seperti ritonavir, kobisistat menarik karena kemampuannya menghambat enzim hati yang memetabolisme obat lain yang digunakan untuk mengobati HIV, terutama elvitegravir (suatu penghambat integrase HIV). Dengan menggabungkan kobisistat dengan elvitegravir, konsentrasi elvitegravir yang lebih tinggi tercapai di dalam tubuh dengan dosis yang lebih rendah, yang secara teoretis meningkatkan supresi virus oleh elvitegravir sekaligus mengurangi efek sampingnya. Berbeda dengan ritonavir, satu-satunya peningkat lain yang disetujui untuk digunakan sebagai bagian dari HAART, kobisistat tidak memiliki aktivitas anti-HIV sendiri.[2]

Kobisistat merupakan komponen dari tiga pengobatan HIV kombinasi empat obat dosis tetap. Yang pertama, elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil, disetujui oleh FDA pada bulan Agustus 2012 untuk digunakan di Amerika Serikat.[2][3] Yang kedua, elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir alafenamida, telah disetujui oleh FDA pada November 2015 untuk digunakan di Amerika Serikat. Keduanya dimiliki oleh Gilead Sciences. Yang ketiga, kobisistat/darunavir/emtrisitabin/tenofovir alafenamida, telah disetujui oleh FDA pada 17 Juli 2018 dan dimiliki oleh Janssen Pharmaceuticals.[4]

Selain itu, terdapat kombinasi dosis tetap kobisistat dan penghambat protease darunavir (darunavir/kobisistat), dan kombinasi dosis tetap kobisistat dengan penghambat protease atazanavir (atazanavir/kobisistat). Keduanya telah disetujui oleh FDA pada Januari 2015.

Kobisistat merupakan penghambat poten enzim sitokrom P450 3A, termasuk subtipe CYP3A4 yang penting. Obat ini juga menghambat protein transpor usus, sehingga meningkatkan penyerapan keseluruhan beberapa obat HIV termasuk atazanavir, darunavir, dan tenofovir alafenamida.[5]

Kimia

Kobisistat adalah analog ritonavir, dengan bagian valina ditukar dengan gugus 2-morfolinoetil, dan gugus hidroksil utamanya dihilangkan. Perubahan ini secara efektif menghilangkan aktivitas anti-HIV ritonavir sekaligus mempertahankan efek penghambatannya pada protein famili isoenzim CYP3A.[6] Oleh karena itu, kobisistat mampu meningkatkan konsentrasi plasma obat anti-HIV lain yang diberikan bersamaan tanpa risiko menyebabkan mutasi resisten terhadap kobisistat pada virus HIV.

Sintesis

Kobisistat dapat disintesis dari sejumlah bahan awal yang tersedia secara komersial. Sintesis yang ditunjukkan di bawah ini menggunakan L-metionina dan asam bromoasetat sebagai bahan awal.[7]

Penemuan dan pengembangan

Kobisistat dikembangkan melalui studi hubungan struktur-aktivitas menggunakan ritonavir dan desoksiritonavir sebagai senyawa utama. Studi ini dilakukan oleh para ilmuwan di Gilead Sciences, dan berhasil mengoptimalkan ritonavir menjadi penghambat CYP3A yang kuat yang tidak memiliki aktivitas anti-HIV. Kobisistat menunjukkan penghambatan yang kuat dan selektif terhadap keluarga isoenzim CYP3A (IC50 0,15 μM) dibandingkan dengan beberapa isoenzim CYP1A dan CYP2C.[8] Karena kobisistat ditemukan menggunakan studi hubungan struktur-aktivitas, pengikatan CYP3A-nya masih kurang dipahami. Namun, penelitian tentang interaksi protein-ligan antara CYP3A4 dan analog ritonavir[9] menunjukkan bahwa residu CYP 3A4 Ile369, Ala370, Met371, serta Arg105 dan Ser119, memainkan peran penting dalam penghambatan analog ritonavir terhadap CYP3A4.[10][11]

Referensi

  1. ^ Mathias AA, German P, Murray BP, Wei L, Jain A, West S, et al. (March 2010). "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GS-9350: a novel pharmacokinetic enhancer without anti-HIV activity". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 87 (3): 322–9. doi:10.1038/clpt.2009.228. PMID 20043009. S2CID 29197109.
  2. ^ a b Highleyman, L. Elvitegravir "Quad" Single-tablet Regimen Shows Continued HIV Suppression at 48 Weeks Diarsipkan 3 March 2016 di Wayback Machine.. HIV and Hepatitis.com
  3. ^ R Elion, J Gathe, B Rashbaum, and others. The Single-Tablet Regimen of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (EVG/COBI/FTC/TDF; Quad) Maintains a High Rate of Virologic Suppression, and Cobicistat (COBI) is an Effective Pharmacoenhancer Through 48 Weeks. 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC 2010). Boston, September 12–15, 2010.
  4. ^ "Symtuza (cobicistat, darunavir, emtricitabine and tenofovir alafenamide) FDA Approval History". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2019-10-30.
  5. ^ Lepist EI, Phan TK, Roy A, Tong L, Maclennan K, Murray B, Ray AS (October 2012). "Cobicistat boosts the intestinal absorption of transport substrates, including HIV protease inhibitors and GS-7340, in vitro". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 56 (10): 5409–13. doi:10.1128/AAC.01089-12. PMC 3457391. PMID 22850510.
  6. ^ Xu L, Liu H, Murray BP, Callebaut C, Lee MS, Hong A, et al. (August 2010). "Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer". ACS Medicinal Chemistry Letters. 1 (5): 209–13. doi:10.1021/ml1000257. PMC 4007915. PMID 24900196.
  7. ^ "Patent WO2016128885". Pantentscope. WIPO. Diakses tanggal 22 May 2025.
  8. ^ Xu L, Liu H, Hong A, Vivian R, Murray BP, Callebaut C, et al. (February 2014). "Structure-activity relationships of diamine inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A as novel pharmacoenhancers. Part II: P2/P3 region and discovery of cobicistat (GS-9350)". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (3): 995–9. doi:10.1016/j.bmcl.2013.12.057. PMID 24412072.
  9. ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (July 2013). "Dissecting cytochrome P450 3A4-ligand interactions using ritonavir analogues". Biochemistry. 52 (26): 4474–81. doi:10.1021/bi4005396. PMID 23746300.
  10. ^ Sevrioukova IF, Poulos TL (October 2010). "Structure and mechanism of the complex between cytochrome P4503A4 and ritonavir". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (43): 18422–7. Bibcode:2010PNAS..10718422S. doi:10.1073/pnas.1010693107. PMC 2973003. PMID 20937904.
  11. ^ PDB 3NXU

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement