Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Janus kinase

Janus Kinase (disingkat JAK) adalah famili kinase tirosin non-reseptor intraseluler yang mentransduksi sinyal yang dimediasi sitokin melalui jalur JAK-STAT. Awalnya, kinase ini dinamai "hanya kinase lain" 1 dan 2 (karena keduanya hanyalah dua dari sekian banyak penemuan dalam skrining kinase berbasis PCR),[1] tetapi akhirnya dipublikasikan sebagai "Janus Kinase". Nama ini diambil dari nama dewa Romawi berwajah dua yang melambangkan awal, akhir, dan dualitas (Yanus) karena JAK memiliki dua domain pemindah fosfat yang hampir identik. Satu domain menunjukkan aktivitas kinase, sementara domain lainnya secara negatif mengatur aktivitas kinase domain pertama.

Keluarga

Ikhtisar jalur transduksi sinyal yang terlibat dalam apoptosis

Empat anggota keluarga JAK adalah:

  • Janus kinase 1 (JAK1)
  • Janus kinase 2 (JAK2)
  • Janus kinase 3 (JAK3)
  • Tirosin kinase 2 (TYK2)

Tikus transgenik yang tidak mengekspresikan JAK1 memiliki respons yang tidak sempurna terhadap beberapa sitokin, seperti interferon-gamma.[2] JAK1 dan JAK2 terlibat dalam pensinyalan interferon tipe II (interferon-gamma), sedangkan JAK1 dan TYK2 terlibat dalam pensinyalan interferon tipe I. Tikus yang tidak mengekspresikan TYK2 memiliki fungsi sel pembunuh alami yang tidak sempurna.[3]

Fungsi

Sistem JAK-STAT terdiri dari tiga komponen utama: (1) reseptor (hijau), yang menembus membran sel; (2) Janus kinase (JAK, kuning), yang terikat pada reseptor; dan (3) Transduser Sinyal dan Aktivator Transkripsi (STAT, biru), yang membawa sinyal ke dalam nukleus dan DNA. Titik-titik merah adalah fosfat. Setelah sitokin berikatan dengan reseptor, JAK menambahkan fosfat ke reseptor (memfosforilasi). Hal ini menarik protein STAT, yang juga terfosforilasi dan berikatan satu sama lain, membentuk pasangan (dimer). Dimer bergerak ke dalam nukleus, berikatan dengan DNA, dan menyebabkan transkripsi gen. Enzim yang menambahkan gugus fosfat disebut protein kinase.

Karena anggota famili reseptor sitokin tipe I dan tipe II tidak memiliki aktivitas kinase katalitik, mereka bergantung pada famili JAK dari tirosina kinase untuk memfosforilasi dan mengaktifkan protein hilir yang terlibat dalam jalur transduksi sinyal mereka. Reseptor tersebut ada sebagai polipeptida berpasangan, sehingga menunjukkan dua domain transduksi sinyal intraseluler.

JAK berasosiasi dengan daerah kaya prolina di setiap domain intraseluler yang berdekatan dengan membran sel dan disebut "daerah box1/box2". Setelah reseptor berasosiasi dengan sitokin/ligan masing-masing, ia mengalami perubahan konformasi, yang membawa kedua JAK cukup dekat untuk saling memfosforilasi. Autofosforilasi JAK menginduksi perubahan konformasi di dalamnya, yang memungkinkannya untuk mentransduksi sinyal intraseluler dengan lebih lanjut memfosforilasi dan mengaktifkan faktor transkripsi yang disebut STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription, atau Signal Transduction And Transcription).[4] STAT yang teraktivasi terdisosiasi dari reseptor dan membentuk dimer sebelum ditranslokasi ke inti sel, tempat mereka mengatur transkripsi gen-gen tertentu.

Beberapa contoh molekul yang menggunakan jalur pensinyalan JAK/STAT adalah faktor perangsang koloni, prolaktin, hormon pertumbuhan, dan banyak sitokin. Janus Kinase juga telah dilaporkan berperan dalam pemeliharaan inaktivasi kromosom X.[5]

Signifikansi klinis

Penghambat JAK digunakan untuk pengobatan dermatitis atopik dan rheumatoid Arthritis. Obat-obatan ini juga sedang dipelajari dalam pengobatan psoriasis, polisitemia vera, alopesia, trombositemia esensial, kolitis ulseratif, metaplasia mieloid dengan mielofibrosis, dan vitiligo.[6][7] Contohnya adalah tofasitinib, barisitinib, upadasitinib, dan filgotinib.[8]

Pada tahun 2014, para peneliti menemukan bahwa penghambat JAK oral, ketika diberikan secara oral, dapat memulihkan pertumbuhan rambut pada beberapa subjek; dan jika dioleskan ke kulit, secara efektif dapat meningkatkan pertumbuhan rambut.[9]

Struktur

Struktur domain kinase Janus, JH = domain homologi JAK

Ukuran JAK berkisar antara 120-140 kDa dan memiliki tujuh wilayah homologi yang disebut domain homologi Janus 1 hingga 7 (JH1-7). JH1 adalah domain kinase yang penting untuk aktivitas enzimatik JAK dan mengandung ciri khas tirosin kinase seperti tirosin terkonservasi yang diperlukan untuk aktivasi JAK (misalnya Y1038/Y1039 pada JAK1, Y1007/Y1008 pada JAK2, Y980/Y981 pada JAK3, dan Y1054/Y1055 pada Tyk2). Fosforilasi tirosin ganda ini menyebabkan perubahan konformasi pada protein JAK untuk memfasilitasi pengikatan substrat. JH2 adalah domain pseudokinase, domain yang secara struktural mirip dengan tirosin kinase dan penting untuk aktivitas kinase normal, tetapi tidak memiliki aktivitas enzimatik. Domain ini mungkin terlibat dalam mengatur aktivitas JH1, dan kemungkinan merupakan duplikasi domain JH1 yang telah mengalami mutasi pasca-duplikasi. Domain JH3-JH4 dari JAK berbagi homologi dengan domain Src-homologi-2 (SH2). Ujung amino terminal (JH4-JH7) dari Jak disebut domain FERM (singkatan dari band 4.1, ezrin, radiksin dan moesin); domain ini juga ditemukan dalam keluarga focal adhesion kinase (FAK) dan terlibat dalam asosiasi JAK dengan reseptor sitokin dan/atau kinase lainnya.[4]

Referensi

  1. ^ Wilks (1989). "Two putative protein-tyrosine kinases identified by application of the polymerase chain reaction". PNAS. 86 (5): 1603–7. Bibcode:1989PNAS...86.1603W. doi:10.1073/pnas.86.5.1603. PMC 286746. PMID 2466296.
  2. ^ Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM, Schreiber RD (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses". Cell. 93 (3): 373–83. doi:10.1016/S0092-8674(00)81166-6. PMID 9590172.
  3. ^ Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V (2004). "TYK2 is a key regulator of the surveillance of B lymphoid tumors". J. Clin. Invest. 114 (11): 1650–8. doi:10.1172/JCI22315. PMC 529282. PMID 15578097.
  4. ^ a b Kisseleva; Bhattacharya, S; Braunstein, J; Schindler, CW; et al. (2002-02-20). "Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges". Gene. 285 (1–2): 1–24. doi:10.1016/S0378-1119(02)00398-0. PMID 12039028.
  5. ^ Lee, Hyeong-Min; Kuijer, M. Bram; Ruiz Blanes, Nerea; Clark, Ellen P.; Aita, Megumi; Galiano Arjona, Lorena; Kokot, Agnieszka; Sciaky, Noah; Simon, Jeremy M.; Bhatnagar, Sanchita; Philpot, Benjamin D. (2020-11-10). "A small-molecule screen reveals novel modulators of MeCP2 and X-chromosome inactivation maintenance". Journal of Neurodevelopmental Disorders. 12 (1). doi:10.1186/s11689-020-09332-3. hdl:11568/1121003. ISSN 1866-1947. PMC 7657357.
  6. ^ Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy: D. Golan et al. LWW. 2007
  7. ^ Craiglow, B. G.; King, B. A. (2015). "Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo: A Pathogenesis-Directed Therapy". JAMA Dermatology. 151 (10): 1110–2. doi:10.1001/jamadermatol.2015.1520. PMID 26107994.
  8. ^ "Search of: GLPG0634 - List Results - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov.
  9. ^ "FDA-approved drugs show promise for rapid and robust hair regrowth". www.gizmag.com. 26 October 2015. Diakses tanggal 2015-10-29.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement