Galantamin

Data klinis
Nama dagang	Reminyl, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a699058
License data	US DailyMed: Razadyne
Kategori kehamilan	AU: B1 [1]
Rute pemberian	Oral
Kelas obat	Acetylcholinesterase inhibitor
Kode ATC	N06DA04 (WHO)
Status hukum
Status hukum	US: ℞-only [2] EU: Rx-only [3] ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	80–100%
Pengikatan protein	18%
Metabolisme	Hati sebagian CYP450:substrat CYP2D6/3A4
Waktu paruh eliminasi	7 jam
Ekskresi	Ginjal (95%, yang 32%-nya tidak berubah), feses (5%)
Pengenal
Nama IUPAC (4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-Heksahidro-3-metoksi-11-metil-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6-ol
Nomor CAS	357-70-0 Y
PubChem CID	9651
IUPHAR/BPS	6693
DrugBank	DB00674 Y
ChemSpider	9272 Y
UNII	0D3Q044KCA
KEGG	D04292 Y
ChEBI	CHEBI:42944 Y
ChEMBL	ChEMBL659 Y
Ligan PDB	GNT (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID2045606
ECHA InfoCard	100.118.289
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C17H21NO3
Massa molar	287,36 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Titik leleh	1.265 °C (2.309 °F)
SMILES O(c2c1O[C@H]4C[C@@H](O)/C=C\[C@@]43c1c(cc2)CN(C)CC3)C
InChI InChI=1S/C17H21NO3/c1-18-8-7-17-6-5-12(19)9-14(17)21-16-13(20-2)4-3-11(10-18)15(16)17/h3-6,12,14,19H,7-10H2,1-2H3/t12-,14-,17-/m0/s1 Y Key:ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Y
(verify)

Galantamin adalah jenis penghambat asetilkolinesterase. Ini adalah alkaloid yang diekstraksi dari umbi dan bunga Galanthus nivalis (tetes salju biasa), Galanthus caucasicus (tetes salju Kaukasia), Galanthus woronowii (tetes salju Voronov), dan anggota lain dari famili Amaryllidaceae seperti Narcissus (narsis), Leucojum aestivum (kepingan salju), dan Lycoris termasuk Lycoris radiata (bunga bakung laba-laba merah).^[5] Senyawa ini juga dapat diproduksi secara sintetis.

Galantamin terutama dikenal karena potensinya untuk memperlambat penurunan kognitif. Obat ini digunakan secara klinis untuk mengobati penyakit Alzheimer tahap awal dan gangguan memori, meskipun keberhasilannya terbatas pada kondisi demensia yang lebih lanjut.^[6][7][8][9]

Obat ini bekerja dengan meningkatkan jumlah jenis neurotransmiter bernama asetilkolina dengan menghambat aktivitas enzim yang disebut asetilkolinesterase yang dikenal untuk memecah asetilkolina. Hal ini meningkatkan dan memperpanjang kadar asetilkolina, meningkatkan fungsi neuromodulatori asetilkolina, yang selanjutnya meningkatkan fungsi berbagai kognisi yang melibatkan asetilkolina seperti pemrosesan memori, akal, dan pikiran. Galantamin dapat menyebabkan efek samping yang serius seperti pendarahan lambung, cedera hati, atau nyeri dada.^[6][8]

Galantamin diisolasi untuk pertama kalinya dari umbi Galanthus nivalis (bunga tetes salju biasa) di Uni Soviet pada tahun 1940-an.^[10] Bahan aktifnya diekstraksi, diidentifikasi, dan dipelajari, khususnya terkait dengan sifat penghambat asetilkolinesterase (AChE).^[11][12] Proses industri pertama dikembangkan pada tahun 1959.^[13][14] Namun, baru pada tahun 1990-an sintesis skala penuh ditingkatkan dan dioptimalkan.^[15]

Galantamin diindikasikan untuk pengobatan demensia vaskular ringan hingga sedang dan penyakit Alzheimer.^[6][7] Orang pertama yang mengekstrak galantamin dan berteori tentang kegunaannya dalam pengobatan adalah ahli kimia Bulgaria Dimitar Paskov pada tahun 1959. Di Amerika Serikat, galantamin disetujui oleh FDA untuk pengobatan demensia ringan hingga sedang.^[8][16] Galantamin mungkin tidak efektif untuk mengobati gangguan kognitif ringan.^[17]

Penyakit Alzheimer ditandai dengan gangguan fungsi kolinergik. Salah satu hipotesisnya adalah bahwa gangguan ini berkontribusi terhadap defisit kognitif yang disebabkan oleh penyakit tersebut. Hipotesis ini membentuk dasar untuk penggunaan galantamin sebagai penambah kolinergik dalam pengobatan Alzheimer. Galantamin menghambat asetilkolinesterase, enzim yang menghidrolisis asetilkolina.^[6][8] Sebagai hasil dari penghambatan asetilkolinesterase, galantamin meningkatkan ketersediaan asetilkolina untuk transmisi sinaptik.^[8] Selain itu, galantamin mengikat situs alosterik reseptor nikotinat, yang menyebabkan perubahan konformasi.^[18] Modulasi alosterik ini meningkatkan respons reseptor nikotinat terhadap asetilkolina. Aktivasi reseptor nikotinat presinaptik meningkatkan pelepasan asetilkolina, yang selanjutnya meningkatkan ketersediaan asetilkolina.^[8] Penghambatan kompetitif galantamin terhadap asetilkolinesterase dan modulasi nikotinat alosterik berfungsi sebagai mekanisme aksi ganda.^[18]

Untuk mengurangi prevalensi efek samping negatif yang terkait dengan galantamin seperti mual dan muntah, skema peningkatan dosis dapat digunakan. Penggunaan skema peningkatan dosis telah diterima dengan baik di negara-negara tempat galantamin digunakan.^[19] Skema peningkatan dosis untuk pengobatan Alzheimer melibatkan dosis awal yang direkomendasikan sebesar 4 mg tablet galantamin, yang diberikan dua kali sehari (8 mg/hari). Setelah minimal 4 minggu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 8 mg yang diberikan dua kali sehari (16 mg/hari). Setelah minimal 4 minggu pada dosis 16 mg/hari, pengobatan dapat ditingkatkan menjadi 12 mg yang diberikan dua kali sehari (24 mg/hari). Peningkatan dosis didasarkan pada penilaian manfaat klinis serta tolerabilitas dosis sebelumnya. Jika pengobatan dihentikan selama lebih dari tiga hari, prosesnya biasanya dimulai kembali dari dosis awal, dan ditingkatkan kembali ke dosis saat ini.^[6] Telah ditemukan bahwa dosis antara 16–24 mg/hari adalah dosis optimal.^[20]

Pada bulan Desember 2023, FDA menyetujui Aplikasi Obat Baru (NDA) untuk pro-obat galantamin yang disebut ALPHA-1062.^[21] Pada bulan Juli 2024, FDA menyetujui benzgalantamin (turunan galantamin), sebelumnya dikenal sebagai ALPHA-1062, untuk mengobati penyakit Alzheimer ringan hingga sedang.^[22]

Profil efek samping galantamin mencakup potensi reaksi alergi termasuk biduran, pembengkakan wajah atau tenggorokan, dan ruam kulit. Penggunaan galantamin juga dapat menyebabkan nyeri dada, urine berdarah, pendarahan lambung, dan cedera hati.^[6][23] Mual, muntah, diare, pusing, dan sakit kepala dianggap sebagai efek samping yang umum.^[6]

Titrasi bertahap selama lebih dari tiga bulan dapat memungkinkan tolerabilitas jangka panjang pada beberapa orang.^[24]

Galantamin memiliki spektrum interaksi yang luas dengan obat-obatan lain dan gangguan medis, yang memerlukan penilaian ketat antara dokter dan pasien.^[23]

Struktur kimia galantamin mengandung amina tersier. Pada pH netral, amina tersier ini sering kali berikatan dengan proton, dan sebagian besar muncul sebagai ion amonium.^[6]

Galantamin adalah ligan potensiasi alosterik poten dari reseptor asetilkolina nikotinik manusia (nAChR) α₄β₂, α₃β₄, dan α₆β₄, serta nAChR ayam/mencit α₇/5-HT₃ di area otak tertentu.^[6][25] Dengan mengikat situs alosterik nAChR, terjadi perubahan konformasi yang meningkatkan respons reseptor terhadap asetilkolina.^[8] Modulasi reseptor kolinergik nikotinik pada neuron kolinergik ini pada gilirannya menyebabkan peningkatan jumlah asetilkolina yang dilepaskan.^[26] Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa Galantamina tidak bekerja secara fungsional pada nAChR manusia α₄β₂ atau α₇ sebagai modulator alosterik positif.^[27][28]

Galantamin juga bekerja sebagai penghambat kolinesterase yang kompetitif lemah dan reversibel di semua area tubuh.^[6] Dengan menghambat asetilkolinesterase, ia meningkatkan konsentrasi dan dengan demikian aksi asetilkolina di bagian otak tertentu. Efek Galantamin pada nAChR dan penghambatan asetilkolinesterase komplementer membentuk mekanisme aksi ganda. Dihipotesiskan bahwa aksi ini dapat meringankan beberapa gejala Alzheimer.

Galantamin dalam bentuk murninya berupa bubuk putih. Struktur 3D resolusi atomik kompleks galantamin dan targetnya yakni asetilkolinesterase, ditentukan dengan kristalografi sinar-X pada tahun 1999 (kode PDB: 1DX6; see complex).^[29] Tidak ada bukti bahwa galantamin mengubah jalannya proses demensia yang mendasarinya.^[30]

Penyerapan galantamin cepat dan lengkap serta menunjukkan farmakokinetik linear. Galantamin diserap dengan baik dengan bioavailabilitas oral absolut antara 80 dan 100%. Galantamin memiliki waktu paruh eliminasi terminal tujuh jam. Efek puncak penghambatan asetilkolinesterase dicapai sekitar satu jam setelah dosis oral tunggal 8 mg pada beberapa relawan sehat.

Pemberian bersamaan dengan makanan menunda laju penyerapan galantamin, tetapi tidak memengaruhi tingkat penyerapan.^[18]

Pengikatan protein plasma galantamin sekitar 18%, yang relatif rendah.

Sekitar 75% dosis galantamin dimetabolisme di hati. Studi in vitro menunjukkan bahwa CYP2D6 dan CYP3A4 di hati terlibat dalam metabolisme galantamin. Dalam 24 jam setelah pemberian intravena atau oral, sekitar 20% dosis galantamin akan diekskresikan tanpa bereaksi dalam urin.^[18]

Pada manusia, terdapat beberapa jalur metabolisme galantamin. Jalur-jalur ini mengarah pada pembentukan sejumlah metabolit yang berbeda. Salah satu metabolit yang mungkin dihasilkan dapat dibentuk melalui glukuronidasi galantamin. Selain itu, galantamin dapat mengalami oksidasi atau demetilasi pada atom nitrogennya, membentuk dua kemungkinan metabolit lainnya. Galantamin dapat mengalami demetilasi pada atom oksigennya, membentuk zat antara yang kemudian dapat mengalami glukuronidasi atau konjugasi sulfat. Terakhir, galantamin dapat dioksidasi dan kemudian direduksi sebelum akhirnya mengalami demetilasi atau oksidasi pada atom nitrogennya, atau demetilasi dan glukuronidasi selanjutnya pada atom oksigennya.^[25]

Karena galantamin dimetabolisme oleh CYP2D6 dan CYP3A4, menghambat salah satu isoenzim ini akan meningkatkan efek kolinergik galantamin. Menghambat enzim ini dapat menyebabkan efek samping. Ditemukan bahwa paroksetin, suatu penghambat CYP2D6, meningkatkan bioavailabilitas galantamin hingga 40%. Penghambat CYP3A4 ketokonazol dan eritromisin meningkatkan bioavailabilitas galantamin masing-masing hingga 30% dan 12%.^[18]

Karena alkaloid diisolasi dari sumber botani yang mengandung jumlah rendah (0,1%) beratnya, hasil ekstraksinya rendah.^[31] Meskipun galantamin dapat diproduksi dari sumber daya alam, ia juga memiliki banyak sintesis industri, seperti oleh Janssen Pharmaceuticals, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Shire, dan Takeda Pharmaceutical Company.^[32]

Toksisitas organofosfat terutama disebabkan oleh aksinya sebagai penghambat asetilkolinesterase yang ireversibel. Penghambatan asetilkolinesterase menyebabkan peningkatan asetilkolina, karena enzim tersebut tidak lagi tersedia untuk mengkatalisis pemecahannya. Pada sistem saraf tepi, akumulasi asetilkolina dapat menyebabkan stimulasi berlebihan pada reseptor muskarinik yang diikuti oleh desensitisasi reseptor nikotinik. Hal ini menyebabkan fasikulasi otot rangka yang parah (kontraksi involunter). Efek pada sistem saraf pusat meliputi kecemasan, kegelisahan, kebingungan, ataksia, tremor, sawan, paralisis kardiorespirasi, dan koma. Sebagai penghambat asetilkolinesterase reversibel, galantamin berpotensi berfungsi sebagai pengobatan keracunan organofosfat yang efektif dengan mencegah penghambatan asetilkolinesterase ireversibel. Selain itu, galantamin memiliki sifat antikonvulsan yang membuatnya semakin diminati sebagai penawar racun.^[33]

Penelitian yang didukung sebagian oleh Angkatan Darat Amerika Serikat telah menghasilkan permohonan paten AS untuk penggunaan galantamin dan/atau turunannya untuk pengobatan keracunan organofosfat.^[33] Indikasi penggunaan galantamin dalam permohonan paten tersebut meliputi keracunan oleh agen saraf "termasuk tetapi tidak terbatas pada agen soman, sarin, dan VX, tabun, dan Novichok". Galantamin dipelajari dalam penelitian yang dikutip dalam permohonan paten untuk digunakan bersama dengan antidot saraf yang dikenal luas, yakni atropin. Menurut para peneliti, interaksi sinergis yang tidak terduga terjadi antara galantamin dan atropin dalam jumlah 6 mg/kg atau lebih tinggi. Peningkatan dosis galantamin dari 5 menjadi 8 mg/kg menurunkan dosis atropin yang dibutuhkan untuk melindungi hewan percobaan dari toksisitas soman dalam dosis 1,5 kali dosis yang umumnya dibutuhkan untuk membunuh separuh hewan percobaan.^[34]

Galantamin yang diberikan sebagai tambahan risperidon kepada anak autis telah terbukti memperbaiki beberapa gejala autisme seperti iritabilitas, lesu, dan penarikan diri dari pergaulan.^[35] Selain itu, reseptor kolinergik dan nikotinik diyakini berperan dalam proses atensi. Beberapa penelitian telah mencatat bahwa pengobatan kolinergik dan nikotinik telah meningkatkan atensi pada anak autis. Dengan demikian, dihipotesiskan bahwa mekanisme aksi ganda galantamin mungkin memiliki efek serupa dalam mengobati anak-anak dan remaja autis.^[36]

Galantamin mungkin memiliki beberapa kegunaan terbatas dalam mengurangi efek samping anestesi ketamin dan diazepam. Dalam sebuah studi, kelompok kontrol pasien diberikan ketamin dan diazepam dan menjalani anestesi dan pembedahan. Kelompok eksperimen diberikan ketamin, diazepam, dan galantamin. Derajat kantuk dan disorientasi kedua kelompok kemudian dinilai 5, 10, 15, 30, dan 60 menit setelah pembedahan. Kelompok yang mengonsumsi nivalin ditemukan lebih waspada 5, 10, dan 15 menit setelah pembedahan.^[37]

Galantamin diketahui memiliki sifat oneirogenik. Penelitian telah menunjukkan potensinya untuk meningkatkan ingatan mimpi, kesadaran diri dalam mimpi, dan kejelasan mimpi. Peningkatan sifat-sifat mimpi tersebut dapat memfasilitasi induksi mimpi sadar.^[38][39]