Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Fingolimod

Fingolimod
Data klinis
Nama dagangGilenya
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa611006
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral
Kelas obatImmunosuppressants
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
  • 2-Amino-2-[2-(4-oktilfenil)etil]propana-1,3-diol
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Data sifat kimia dan fisik
RumusC19H33NO2
Massa molar307,48 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)CCC(CO)(CO)N
  • InChI=1S/C19H33NO2/c1-2-3-4-5-6-7-8-17-9-11-18(12-10-17)13-14-19(20,15-21)16-22/h9-12,21-22H,2-8,13-16,20H2,1H3 checkY
  • Key:KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Fingolimod adalah obat imunomodulasi yang digunakan untuk pengobatan sklerosis multipel.[4] Fingolimod adalah modulator reseptor sfingosina-1-fosfat yang mengisolasi limfosit di kelenjar getah bening, mencegahnya berkontribusi pada reaksi autoimun. Obat ini dilaporkan dapat mengurangi tingkat kekambuhan pada sklerosis multipel yang kambuh-kambuhan sekitar setengahnya selama periode dua tahun.[5]

Sejarah

Obat ini pertama kali disintesis pada tahun 1992 oleh Yoshitomi Pharmaceuticals. Fingolimod berasal dari produk alami imunosupresif, miriosin (ISP-I) melalui modifikasi kimia. Miriosin diisolasi dari kaldu kultur, sejenis cendawan entomopatogen (Isaria sinclairii) yang merupakan ramuan awet muda dalam pengobatan tradisional Cina.[6] Menunjukkan hasil positif dalam skrining in vitro (reaksi limfosit campuran) dan in vivo (memperpanjang waktu bertahan hidup cangkok kulit tikus), miriosin dimodifikasi melalui serangkaian langkah untuk menghasilkan fingolimod, dengan kode nama pada saat itu FTY720.[7] Tinjauan baru-baru ini menyoroti metode sintetis, cara kerja, dan aplikasi potensial dari molekul ini.[8] Studi hubungan struktur dan aktivitas (SAR) pada homolog mirosin dan turunan sintetis parsial menunjukkan bahwa konfigurasi pada karbon yang mengandung gugus 3-hidroksi atau 14-keton, ikatan rangkap 6, dan gugus 4-hidroksi tidak penting bagi aktivitasnya dan penyederhanaan struktur ISP-I dilakukan dalam upaya untuk mengurangi toksisitas dan meningkatkan kemampuan obat.[6]

Penghapusan fungsi rantai samping dan penghilangan pusat kiral merupakan bagian dari proses penyederhanaan dan senyawa intermediet (ISP-I-28) dengan asam karboksilat mirosin yang ditransformasikan menjadi gugus hidroksimetil dihasilkan. ISP-I-28 ditemukan kurang toksik dan lebih efektif dalam memperpanjang waktu alograf kulit tikus dibandingkan ISP-1.

Pada bulan September 2010, fingolimod menjadi obat pengubah penyakit oral pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk mengurangi kekambuhan dan menunda perkembangan disabilitas pada pasien dengan sklerosis multipel yang kambuh.[9][10] Pada bulan April 2011, Novartis mengatakan bahwa obat ini akan tersedia di apotek Kanada.[11][12] Pada bulan Maret 2011, Badan Pengawas Obat Eropa menyetujui penggunaan obat ini di Uni Eropa.[13]

Pada tahun 2016, tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa pengobatan pada orang dengan sklerosis multipel yang kambuh-remisi efektif dalam mengurangi kemungkinan kekambuhan inflamasi akut, dengan potensi sedikit atau tidak ada efek pada perkembangan disabilitas, dibandingkan dengan plasebo. Profil risiko/manfaat dibandingkan dengan terapi pengubah penyakit lainnya tidak jelas karena kurangnya perbandingan langsung.[14]

Pada bulan Desember 2019, fingolimod generik disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan sklerosis multipel kambuhan pada orang dewasa. FDA memberikan persetujuan aplikasi fingolimod generik kepada HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited, dan Sun Pharmaceutical Industries Limited.[15]

Pada tanggal 19 Juli 2019, fingolimod menerima persetujuan cepat untuk digunakan di Cina.[16]

Kegunaan medis

Fingolimod digunakan dalam pengobatan sklerosis multipel bentuk kambuhan. Efeknya pada penderita sklerosis multipel progresif primer belum jelas. Obat ini juga dapat digunakan dalam polineuropati demielinasi inflamasi kronis.[4]

Efek samping

Efek samping fingolimod yang paling umum adalah pilek, sakit kepala [meragukan], peningkatan transfer gamma-glutamil (≤15%), diare (13%), mual (13%), nyeri perut (11%) [17] dan kelelahan. Beberapa kasus kanker kulit telah dilaporkan, yang juga telah dilaporkan pada pasien yang mengonsumsi natalizumab, obat sklerosis multipel yang disetujui.[18] Fingolimod juga telah dikaitkan dengan infeksi yang berpotensi fatal, bradikardia, dan pada tahun 2009 kasus ensefalitis fokal hemoragik (peradangan otak dengan pendarahan).[19] Dua orang meninggal: satu karena infeksi herpes otak, dan yang kedua karena herpes zoster. Tidak jelas apakah obat ini merupakan penyebab atas kejadian tersebut.[20] Setidaknya 24 kasus leukoensefalopati multifokal progresif juga telah terjadi pada tahun 2023.[21]

Fingolimod juga diketahui menyebabkan edema makula, yang mengakibatkan penurunan penglihatan.[22][23] Oleh karena itu, pemeriksaan mata pengawasan yang sering diperlukan saat mengonsumsi obat ini.

Di Amerika Serikat, fingolimod harus diberikan dengan panduan pengobatan yang berisi informasi penting tentang penggunaan dan risikonya. Risiko serius termasuk perlambatan denyut jantung, terutama setelah dosis pertama. Fingolimod dapat meningkatkan risiko infeksi serius. Pasien harus dipantau untuk infeksi selama pengobatan dan selama dua bulan setelah penghentian pengobatan. Infeksi otak langka yang biasanya menyebabkan kematian atau kecacatan parah, yang disebut leukoensefalopati multifokal progresif (PML) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan obat ini. Kasus PML biasanya terjadi pada pasien dengan sistem imun yang lemah. Fingolimod dapat menyebabkan masalah penglihatan. Obat ini dapat meningkatkan risiko pembengkakan dan penyempitan pembuluh darah di otak (sindrom ensefalopati reversibel posterior). Risiko serius lainnya meliputi masalah pernapasan, cedera hati, peningkatan tekanan darah, dan kanker kulit. Fingolimod dapat membahayakan perkembangan janin, sehingga tenaga kesehatan profesional harus memberi tahu wanita usia subur tentang potensi risiko pada janin dan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif.[15]

Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyatakan bahwa fingolimod tidak boleh digunakan pada wanita hamil dan pada wanita yang dapat memiliki anak tetapi tidak menggunakan kontrasepsi yang efektif.[24]

Struktur dan mekanisme

Senyawa ini berasal dari miriosin (ISP-1), suatu metabolit dari jamur Isaria sinclairii. Senyawa ini adalah analog struktural dari sfingosin dan difosforilasi oleh kinase sfingosina dalam sel (yang paling penting adalah kinase 2 sfingosin).[25][26][27] Biologi molekuler dari fosfo-fingolimod diperkirakan terletak pada aktivitasnya pada salah satu dari lima reseptor sfingosin-1-fosfat, S1PR1.[28] Fosfo-fingolimod menyebabkan internalisasi reseptor S1P, yang mengurung limfosit dalam kelenjar getah bening, mencegahnya berpindah ke sistem saraf pusat dan menyebabkan kekambuhan sklerosis multipel.

Bagian fingolimod yang tidak terfosforilasi, yang merupakan bentuk obat yang dominan di dalam tubuh, juga merupakan molekul aktif. Fingolimod yang tidak terfosforilasi mengganggu kemampuan sel T CD8 sitotoksik untuk membunuh sel targetnya melalui mekanisme yang berbeda, yang melibatkan jalur asam arakidonat, yang tidak terkait dengan reseptor sfingosin fosfat. Hal ini berimplikasi pada peningkatan kerentanan terhadap infeksi virus serta peningkatan efikasi terapeutik pada sklerosis multipel.[29]

Selain itu, fingolimod menggeser makrofag ke fenotipe M2 antiinflamasi. Fingolimod memodulasi proliferasi, morfologi, dan pelepasan sitokin melalui penghambatan saluran kation potensial reseptor transien, subfamili M, anggota 7 (TRPM7).[30]

Terakhir, fingolimod juga ditemukan memiliki target dan fungsi molekuler lainnya. Fingolimod telah dilaporkan sebagai antagonis reseptor kanabinoid,[31] penghambat cPLA2,[32] dan penghambat sintase seramida.[33][34] Fingolimod juga telah dilaporkan merangsang proses perbaikan sel glia dan sel prekursor glia setelah cedera.[35]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Pada tahun 2015, setelah adanya gugatan di Kantor Paten dan Merek Dagang AS oleh pesaing obat generik, kantor paten tersebut membatalkan klaim paten Novartis dengan menyatakan bahwa klaim tersebut sudah jelas. Novartis mengajukan banding dan pengadilan banding federal menguatkan keputusan kantor paten tersebut pada bulan April 2017, sehingga kemungkinan besar obat generik akan dipasarkan pada tahun 2019.[36]

Pada bulan Januari 2020, panel hakim di Pengadilan Banding untuk Pengadilan Banding Federal mempertanyakan validitas paten buku jingga terakhir yang melindungi Gilenya.[37]

Pada bulan Oktober 2022, Mahkamah Agung Amerika Serikat menolak permintaan Novartis untuk memblokir peluncuran versi generik Gilenya di Amerika Serikat.[38][39]

Pada bulan April 2023, Mahkamah Agung AS menolak untuk mendengarkan permintaan Novartis untuk menghidupkan kembali paten penting Gilenya yang telah dibatalkan oleh pengadilan yang lebih rendah.[40]

Penelitian

Uji klinis sedang dilakukan untuk mencegah nyeri neuropatik pada pasien kanker payudara yang diobati dengan paklitaksel.[41] Baru-baru ini, molekul fingolimod telah dimasukkan ke dalam kendaraan pengiriman mRNA untuk meningkatkan penargetan limfosit yang mengekspresikan reseptor S1P1 dalam model pra-klinis.[42]

Referensi

  1. ^ "FINGOLIMOD-TEVA/TE-FINGOLIMOD (Teva Pharma Australia Pty Ltd)". Therapeutic Goods Administration (TGA). 16 February 2023. Diakses tanggal 23 April 2023.
  2. ^ "Health product highlights 2021: Annexes of products approved in 2021". Health Canada. 3 August 2022. Diakses tanggal 25 March 2024.
  3. ^ "Gilenya EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 March 2011. Diakses tanggal 16 November 2024.
  4. ^ a b "Fingolimod Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 9 August 2015.
  5. ^ Sanford M (August 2014). "Fingolimod: a review of its use in relapsing-remitting multiple sclerosis". Drugs. 74 (12): 1411–33. doi:10.1007/s40265-014-0264-y. PMID 25063048. S2CID 42807019.
  6. ^ a b Adachi K, Chiba K (September 2007). "FTY720 story. Its discovery and the following accelerated development of sphingosine 1-phosphate receptor agonists as immunomodulators based on reverse pharmacology". Perspectives in Medicinal Chemistry. 1 1177391X0700100002: 11–23. doi:10.1177/1177391X0700100002. PMC 2754916. PMID 19812733.
  7. ^ Fujita T, Yoneta M, Hirose R, Sasaki S, Inoue K, Kiuchi M, Hirase S, Adachi K, Arita M, Chiba K (1995). "Simple compounds, 2-alkyl-2-amino-1,3-propanediols have potent immunosuppressive activity". Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (8): 847–52. doi:10.1016/0960-894X(95)00126-E.
  8. ^ Balasubramaniam S, Sankaran GS, Badle SS (2018). "Perspective on FTY720, an Immunosuppressant". Synthesis. 50 (5): 968–83. doi:10.1055/s-0036-1591877. S2CID 102682294.
  9. ^ "FDA approves first oral drug to reduce MS relapses". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 September 2010. Diarsipkan dari asli tanggal 14 February 2017. Diakses tanggal 5 December 2019. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  10. ^ "Drug Approval Package: Brand Name (Generic Name) NDA #". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 5 December 2019. Diarsipkan dari asli tanggal 5 December 2019. Diakses tanggal 5 December 2019. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  11. ^ First oral MS treatment approved for Canada https://vancouversun.com/health/First+oral+treatment+approved+Canada+says+drug+company/4420028/story.html Diarsipkan 27 April 2011 di Wayback Machine.
  12. ^ "Novartis new MS treatment receives Notice of Compliance in Canada". NewsMedical.net. 10 March 2011.
  13. ^ "EMA approval information about Gilenya". Diarsipkan dari asli tanggal 14 April 2018. Diakses tanggal 5 February 2022.
  14. ^ La Mantia L, Tramacere I, Firwana B, Pacchetti I, Palumbo R, Filippini G (April 2016). "Fingolimod for relapsing-remitting multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (4): CD009371. doi:10.1002/14651858.CD009371.pub2. PMC 10401910. PMID 27091121.
  15. ^ a b "FDA approves first generics of Gilenya". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 5 December 2019. Diarsipkan dari asli tanggal 5 December 2019. Diakses tanggal 5 December 2019. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  16. ^ "Novartis key multiple sclerosis product Gilenya approved in China". Novartis (Press release).
  17. ^ "UpToDate". www.uptodate.com. Diakses tanggal 24 June 2019.
  18. ^ "Good News for Oral MS Drug Fingolimod". Webmd.com. 16 April 2008. Diakses tanggal 30 September 2013.
  19. ^ Leypoldt F, Münchau A, Moeller F, Bester M, Gerloff C, Heesen C (March 2009). "Hemorrhaging focal encephalitis under fingolimod (FTY720) treatment: a case report". Neurology. 72 (11): 1022–4. doi:10.1212/01.wnl.0000344567.51394.e3. PMID 19289744. S2CID 8523513.
  20. ^ "MS-UK | Multiple Sclerosis Information, Helpline, support, MS news and research". Diarsipkan dari asli tanggal 19 March 2015. Diakses tanggal 17 June 2014.
  21. ^ Sriwastava S, Chaudhary D, Srivastava S, Beard K, Bai X, Wen S, Khalid SH, Lisak RP (March 2022). "Progressive multifocal leukoencephalopathy and sphingosine 1-phosphate receptor modulators used in multiple sclerosis: an updated review of literature". Journal of Neurology. 269 (3): 1678–1687. doi:10.1007/s00415-021-10910-1. PMID 34800168.
  22. ^ Jain N, Bhatti MT (February 2012). "Fingolimod-associated macular edema: incidence, detection, and management". Neurology. 78 (9): 672–80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID 22371414. S2CID 11742356.
  23. ^ Jain N, Bhatti MT (April 2012). "Macular Edema Associated With Fingolimod" (PDF). EyeNet. 78 (9): 672–80. doi:10.1212/WNL.0b013e318248deea. PMID 22371414. S2CID 11742356. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 16 June 2016. Diakses tanggal 20 August 2015.
  24. ^ "Updated restrictions for Gilenya: multiple sclerosis medicine not to be used in pregnancy". European Medicines Agency (EMA) (Press release). 26 July 2019. Diakses tanggal 12 July 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  25. ^ Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S (November 2003). "The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2". FEBS Letters. 554 (1–2): 189–93. Bibcode:2003FEBSL.554..189P. doi:10.1016/S0014-5793(03)01168-2. PMID 14596938. S2CID 41465940.
  26. ^ Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T (November 2003). "Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases". The Journal of Biological Chemistry. 278 (48): 47408–15. doi:10.1074/jbc.M307687200. PMID 13129923. Free full text Diarsipkan 13 June 2008 di Wayback Machine.
  27. ^ Sanchez T, Estrada-Hernandez T, Paik JH, Wu MT, Venkataraman K, Brinkmann V, Claffey K, Hla T (November 2003). "Phosphorylation and action of the immunomodulator FTY720 inhibits vascular endothelial cell growth factor-induced vascular permeability". The Journal of Biological Chemistry. 278 (47): 47281–90. doi:10.1074/jbc.M306896200. PMID 12954648.
  28. ^ Hla T, Lee MJ, Ancellin N, Paik JH, Kluk MJ (November 2001). "Lysophospholipids--receptor revelations". Science. 294 (5548): 1875–8. Bibcode:2001Sci...294.1875H. doi:10.1126/science.1065323. PMID 11729304. S2CID 46727063.
  29. ^ Ntranos A, Hall O, Robinson DP, Grishkan IV, Schott JT, Tosi DM, Klein SL, Calabresi PA, Gocke AR (May 2014). "FTY720 impairs CD8 T-cell function independently of the sphingosine-1-phosphate pathway". Journal of Neuroimmunology. 270 (1–2): 13–21. doi:10.1016/j.jneuroim.2014.03.007. PMID 24680062. S2CID 206276944.
  30. ^ Schilling T, Miralles F, Eder C (November 2014). "TRPM7 regulates proliferation and polarisation of macrophages". Journal of Cell Science. 127 (Pt 21): 4561–6. doi:10.1242/jcs.151068. PMC 4215710. PMID 25205764.
  31. ^ Paugh SW, Cassidy MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ, Spiegel S, Selley DE (July 2006). "Sphingosine and its analog, the immunosuppressant 2-amino-2-(2-[4-octylphenyl]ethyl)-1,3-propanediol, interact with the CB1 cannabinoid receptor". Molecular Pharmacology. 70 (1): 41–50. doi:10.1124/mol.105.020552. PMID 16571654. S2CID 11131541.
  32. ^ Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S (February 2007). "The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-1-phosphate receptors". Blood. 109 (3): 1077–85. doi:10.1182/blood-2006-03-011437. PMC 1785128. PMID 17008548.
  33. ^ Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan V (February 2009). "FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 284 (9): 5467–77. doi:10.1074/jbc.M805186200. PMC 2645812. PMID 19119142.
  34. ^ Lahiri S, Park H, Laviad EL, Lu X, Bittman R, Futerman AH (June 2009). "Ceramide synthesis is modulated by the sphingosine analog FTY720 via a mixture of uncompetitive and noncompetitive inhibition in an Acyl-CoA chain length-dependent manner". The Journal of Biological Chemistry. 284 (24): 16090–8. doi:10.1074/jbc.M807438200. PMC 2713526. PMID 19357080.
  35. ^ Horga A, Montalban X (May 2008). "FTY720 (fingolimod) for relapsing multiple sclerosis". Expert Review of Neurotherapeutics. 8 (5): 699–714. doi:10.1586/14737175.8.5.699. PMID 18457527. S2CID 28071687.
  36. ^ Sagonowsky E (13 April 2017). "Novartis' Gilenya patent loss sets MS market up for battle with early generics". FiercePharma.
  37. ^ "CAFC Oral Argument Recording".
  38. ^ "Search - Supreme Court of the United States". U.S. Supreme Court. Diakses tanggal 17 October 2022.
  39. ^ Kansteiner F (14 October 2022). "Novartis' blockbuster Gilenya exposed to generics in short term amid Supreme Court appeal". Fierce Pharma. Diakses tanggal 17 October 2022.
  40. ^ Brittain B (2023-04-17). "US Supreme Court rebuffs Novartis bid to revive MS drug Gilenya patent". Reuters (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2023-04-18.
  41. ^ "Unlocking the Mystery of "Chemo Brain"". 2 September 2022.
  42. ^ Testa S, Haabeth OA, Blake TR, Del Castillo TJ, Czerwinski DK, Rajapaksa R, Wender PA, Waymouth RM, Levy R (July 2022). "Fingolimod-Conjugated Charge-Altering Releasable Transporters Efficiently and Specifically Deliver mRNA to Lymphocytes In Vivo and In Vitro". Biomacromolecules. 23 (7): 2976–2988. doi:10.1021/acs.biomac.2c00469. PMC 10199726. PMID 35748182. S2CID 249989444.

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement