Ensiklopedia Dunia

Temukan artikel dan sumber daya untuk membantu menjawab pertanyaan Anda.

Efek lintas pertama

Ilustrasi yang menunjukkan sistem vena porta hepatika

Efek lintas pertama (Bahasa Inggris: first pass effect, disingkat FPE), juga dikenal sebagai metabolisme lintas pertama (Bahasa Inggris: first-pass metabolism, disingkat FPM) atau metabolisme presistemik, adalah fenomena metabolisme obat di lokasi tertentu di dalam tubuh yang menyebabkan penurunan konsentrasi obat aktif sebelum mencapai tempat kerja atau sirkulasi sistemik.[1][2] Efek ini paling sering dikaitkan dengan obat yang diberikan secara oral, tetapi beberapa obat masih mengalami metabolisme lintas pertama bahkan ketika diberikan melalui rute alternatif (misalnya, IV, IM, dll.).[3]

Faktor

Metabolisme lintas pertama dapat terjadi di hati (untuk propranolol, lidokain, klometiazol, dan nitrogliserin) atau di usus (untuk benzilpenisilin dan insulin).[4] Empat sistem utama yang memengaruhi efek lintas pertama suatu obat adalah enzim lumen saluran cerna,[5] enzim dinding saluran cerna,[6][7][8] enzim bakteri,[5] dan enzim hati.[6][7][9]

Lintas pertama hati

Setelah ditelan, obat diserap oleh sistem pencernaan dan memasuki sistem portal hepatik. Obat dibawa melalui vena porta ke hati sebelum mencapai seluruh tubuh. Hati memetabolisme banyak obat, terkadang sedemikian rupa sehingga hanya sejumlah kecil obat aktif yang keluar dari hati ke seluruh sistem peredaran darah. Lintasan pertama melalui hati ini dapat sangat mengurangi bioavailabilitas obat.

Contoh obat di mana metabolisme lintas pertama merupakan komplikasi dan kerugian adalah obat antivirus remdesivir. Remdesivir tidak dapat diberikan secara oral karena seluruh dosis akan terperangkap di hati dengan sedikit yang mencapai sirkulasi sistemik atau mencapai organ dan sel target (misalnya sel yang terinfeksi SARS-CoV-2).[10][11] Oleh karena itu, remdesivir diberikan melalui infus IV, melewati vena porta. Namun, ekstraksi hepatik yang signifikan masih terjadi karena metabolisme lintas kedua, di mana sebagian kecil darah vena mengalir melalui vena porta hepatika dan hepatosit.

Desain obat

Model farmakokinetik berbasis fisiologi (PBPK) digunakan untuk memprediksi metabolisme lintas pertama, meskipun memerlukan penyesuaian spesifik senyawa karena variabilitas permeabilitas mukosa usus dan faktor-faktor lainnya.[12][13][14] Ekspresi enzim juga bervariasi antar individu, yang dapat memengaruhi efisiensi metabolisme lintas pertama dan dengan demikian bioavailabilitas obat.[6]

Sitokrom P450, terutama CYP3A4, memainkan peran penting dalam metabolisme lintas pertama, yang memengaruhi bioavailabilitas obat.[15][12][14]

Mitigasi

Mengubah obat menjadi bakal obat dapat membantu menghindari metabolisme lintas pertama, sehingga meningkatkan bioavailabilitasnya.[16] Model in vitro seperti penggunaan chip mikrofluida yang mensimulasikan usus dan hati, memungkinkan metabolisme lintas pertama dipelajari secara lebih akurat, sehingga memfasilitasi pengembangan obat dengan profil penyerapan yang lebih baik.[17][18][19]

Rute pemberian

Rute pemberian obat alternatif seperti insuflasi, pemberian rektal,[20][21]: 5  intravena,[21]: 4–5  intramuskular, aerosol inhalasi, transdermal, atau sublingual, menghindari atau sebagian menghindari efek lintas pertama karena memungkinkan obat diserap langsung ke dalam sirkulasi sistemik.[22]

Obat dengan efek lintas pertama yang tinggi biasanya memiliki dosis oral yang jauh lebih tinggi daripada dosis sublingual atau parenteral. Terdapat variasi dosis oral yang signifikan pada setiap individu karena perbedaan tingkat metabolisme lintas pertama, seringkali di antara beberapa faktor lainnya. Bioavailabilitas oral dari banyak obat yang rentan tampaknya meningkat pada pasien dengan gangguan fungsi hati. Bioavailabilitas juga meningkat jika obat lain yang bersaing untuk enzim metabolisme lintas pertama diberikan secara bersamaan (misalnya propranolol dan klorpromazin).

Referensi

  1. ^ Rowland, Malcolm (January 1972). "Influence of route of administration on drug availability". Journal of Pharmaceutical Sciences. 61 (1): 70–74. doi:10.1002/jps.2600610111. ISSN 0022-3549. PMID 5019220.
  2. ^ Pond, Susan M.; Tozer, Thomas N. (January 1984). "First-Pass Elimination". Clinical Pharmacokinetics. 9 (1): 1–25. doi:10.2165/00003088-198409010-00001. ISSN 0312-5963. PMID 6362950. S2CID 28006040.
  3. ^ Carlin, Michelle G. (2023-01-01), "Pharmacology and Mechanism of Action of Drugs", dalam Houck, Max M. (ed.), Encyclopedia of Forensic Sciences, Third Edition (Third Edition), Oxford: Elsevier, hlm. 144–154, doi:10.1016/b978-0-12-823677-2.00086-6, ISBN 978-0-12-823678-9, diakses tanggal 2024-01-17
  4. ^ Bath-Hextall, Fiona (October 16, 2013). "Understanding First Pass Metabolism". University of Nottingham. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal July 28, 2021. Diakses tanggal October 26, 2017.
  5. ^ a b Ilett, Kenneth F.; Tee, Lisa B. G.; Reeves, Philip T.; Minchin, Rodney F. (1990-01-01). "Mebolism of drugs and other xenobiotics in the gut lumen and wall". Pharmacology & Therapeutics. 46 (1): 67–93. doi:10.1016/0163-7258(90)90036-2. ISSN 0163-7258. PMID 2181492.
  6. ^ a b c Thummel, Kenneth E.; Kunze, Kent L.; Shen, Danny D. (1997-09-15). "Enzyme-catalyzed processes of first-pass hepatic and intestinal drug extraction". Advanced Drug Delivery Reviews. First-pass Metabolism and Its Impact on Oral Drug Delivery. 27 (2): 99–127. doi:10.1016/S0169-409X(97)00039-2. ISSN 0169-409X. PMID 10837554.
  7. ^ a b Drozdzik, Marek; Busch, Diana; Lapczuk, Joanna; Müller, Janett; Ostrowski, Marek; Kurzawski, Mateusz; Oswald, Stefan (2018). "Protein Abundance of Clinically Relevant Drug-Metabolizing Enzymes in the Human Liver and Intestine: A Comparative Analysis in Paired Tissue Specimens". Clinical Pharmacology & Therapeutics (dalam bahasa Inggris). 104 (3): 515–524. doi:10.1002/cpt.967. ISSN 1532-6535. PMID 29205295.
  8. ^ Doherty, Margaret M.; Charman, William N. (2002-04-01). "The Mucosa of the Small Intestine". Clinical Pharmacokinetics (dalam bahasa Inggris). 41 (4): 235–253. doi:10.2165/00003088-200241040-00001. ISSN 1179-1926. PMID 11978143.
  9. ^ Bramer, S. L.; Au, J. L.; Wientjes, M. G. (1993). "Gastrointestinal and hepatic first-pass elimination of 2',3'-dideoxyinosine in rats". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 265 (2): 731–738. doi:10.1016/S0022-3565(25)38201-7. ISSN 0022-3565. PMID 8496819.
  10. ^ Yan, Victoria C.; Muller, Florian L. (2020). "Advantages of the Parent Nucleoside GS-441524 over Remdesivir for Covid-19 Treatment". ACS Medicinal Chemistry Letters. 11 (7): 1361–1366. doi:10.1021/acsmedchemlett.0c00316. PMC 7315846. PMID 32665809.
  11. ^ "Fact sheet for health care providers Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury®(remdesivir)". Food and Drug Administration. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 May 2020. Diakses tanggal 4 July 2024.
  12. ^ a b Henriot, Justine; Dallmann, André; Dupuis, François; Perrier, Jérémy; Frechen, Sebastian (2025). "PBPK modeling: What is the role of CYP3A4 expression in the gastrointestinal tract to accurately predict first-pass metabolism?". CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 14 (1): 130–141. doi:10.1002/psp4.13249. ISSN 2163-8306. PMC 11706425. PMID 39359052.
  13. ^ Heikkinen, Aki T.; Baneyx, Guillaume; Caruso, Antonello; Parrott, Neil (2012-09-29). "Application of PBPK modeling to predict human intestinal metabolism of CYP3A substrates – An evaluation and case study using GastroPlus™". European Journal of Pharmaceutical Sciences. 47 (2): 375–386. doi:10.1016/j.ejps.2012.06.013. ISSN 0928-0987. PMID 22759901.
  14. ^ a b Gertz, Michael; Harrison, Anthony; Houston, J. Brian; Galetin, Aleksandra (2010). "Prediction of Human Intestinal First-Pass Metabolism of 25 CYP3A Substrates from In Vitro Clearance and Permeability Data". Drug Metabolism and Disposition. 38 (7): 1147–1158. doi:10.1124/dmd.110.032649. ISSN 0090-9556. PMID 20368326.
  15. ^ Jones, Christopher R.; Hatley, Oliver J. D.; Ungell, Anna-Lena; Hilgendorf, Constanze; Peters, Sheila Annie; Rostami-Hodjegan, Amin (2016-05-01). "Gut Wall Metabolism. Application of Pre-Clinical Models for the Prediction of Human Drug Absorption and First-Pass Elimination". The AAPS Journal (dalam bahasa Inggris). 18 (3): 589–604. doi:10.1208/s12248-016-9889-y. ISSN 1550-7416. PMC 5256607. PMID 26964996.
  16. ^ Shakya, Ashok K.; Al-Najjar, Belal O.; Deb, Pran Kishore; Naik, Rajashri R.; Tekade, Rakesh K. (2018-01-01), Tekade, Rakesh K. (ed.), "Chapter 8 - First-Pass Metabolism Considerations in Pharmaceutical Product Development", Dosage Form Design Considerations, Advances in Pharmaceutical Product Development and Research, Academic Press, hlm. 259–286, doi:10.1016/b978-0-12-814423-7.00008-3, ISBN 978-0-12-814423-7
  17. ^ Lee, Bo-Eun; Kim, Do-Kyung; Lee, Hyunil; Yoon, Siyeong; Park, Sin-Hyung; Lee, Soonchul; Yoo, Jongman (2021). "Recapitulation of First Pass Metabolism Using 3D Printed Microfluidic Chip and Organoid". Cells (dalam bahasa Inggris). 10 (12): 3301. doi:10.3390/cells10123301. ISSN 2073-4409. PMC 8699265. PMID 34943808.
  18. ^ Lee, Dong Wook; Ha, Sang Keun; Choi, Inwook; Sung, Jong Hwan (2017-11-07). "3D gut-liver chip with a PK model for prediction of first-pass metabolism". Biomedical Microdevices (dalam bahasa Inggris). 19 (4): 100. doi:10.1007/s10544-017-0242-8. ISSN 1572-8781. PMID 29116458.
  19. ^ Choe, Aerim; Ha, Sang Keun; Choi, Inwook; Choi, Nakwon; Sung, Jong Hwan (2017-01-10). "Microfluidic Gut-liver chip for reproducing the first pass metabolism". Biomedical Microdevices (dalam bahasa Inggris). 19 (1): 4. doi:10.1007/s10544-016-0143-2. ISSN 1572-8781. PMID 28074384.
  20. ^ de Boer, A. G.; Breimer, D. D. (1997-11-10). "Hepatic first-pass effect and controlled drug delivery following rectal administration". Advanced Drug Delivery Reviews. Rectal Drug Delivery. 28 (2): 229–237. doi:10.1016/S0169-409X(97)00074-4. ISSN 0169-409X.
  21. ^ a b Taylor, Kevin; Aulton, Michael E., ed. (2022). "Design of dosage forms". Aulton's Pharmaceutics: the design and manufacture of medicines (Edisi 6th). s.l.: Elsevier Health Sciences. hlm. 5. ISBN 978-0-7020-8154-5.
  22. ^ Mathias, Neil R.; Hussain, Munir A. (2009). "Non-invasive Systemic Drug Delivery: Developability Considerations for Alternate Routes of Administration". Journal of Pharmaceutical Sciences. 99 (1): 1–20. doi:10.1002/jps.21793. ISSN 0022-3549. PMID 19499570.

Pranala luar

Konten ini disalin dari wikipedia, mohon digunakan dengan bijak.

Toploker.com

Beranda

Program Studi

Karirnews
×
Advertisement